核心产品的市场表现，对创新药企的经营状况具有决定性影响，也牵动着投资者敏感的神经。

近日，艾力斯发布2024年半年度报告，上半年营业总收入15.76亿元，同比增长110.57%；归母净利润6.56亿元，同比增长214.82%。财报称，收入增长的主要原因是核心产品甲磺酸伏美替尼片自一线治疗适应症被纳入医保后，随着销售团队及渠道的逐步完善，销量持续增长，市场份额稳步提高，营业收入持续增长。

亮点纷呈的业绩发布后，艾力斯却迎来了股市闪崩。股价下跌的背后，是投资者缺乏信心。仔细来看，营收数据比较理想，也没有研发失利，或是负面新闻等明显的利空消息放出，那对于一个创新药企来说，唯一的问题可能就出在其产品没有足够的未来预期。

业内人士表示，显而易见，伏美替尼的市场表现没有达到投资者预期，目前国内市场EGFR领域的竞争激烈，不仅有数款第三代EGFR TKI产品上市，还有诸多数据优异的在研产品“虎视眈眈”，与此同时，新一代技术EGFR降解剂研发亦有众多竞争者入局。EGFR领域激烈程度好似当年的PD-1市场，在此情况下，艾力斯伏美替尼没有远超他人的表现，很难站稳脚跟。

群狼环伺

伏美替尼前景不乐观

在肺癌领域中，EGFR突变是最常见的非小细胞肺癌驱动基因。目前，多个EGFR小分子抑制剂已经被批准上市，成为晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗手段之一。

EGFR-TKI诞生至今，共经历过两次迭代。第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现可以克服一二代的耐药突变、拥有控制脑转移等优势，成功让肺癌患者的总生存期进一步延长至38.6个月，因此其逐渐成为EGFR-TKI的主流。2023年，该药营收达到57.99亿美元；2024上半年奥希替尼全球销售额为32.03亿美元，同比增长13%。在国内市场，2023年奥希替尼国内销售额约70亿元，远超其他几款药物。

卓尔不凡的疗效让奥希替尼成为行业追逐的对象，伏美替尼就是在奥希替尼骨架基础上进行结构修饰而获得的药物，目的就是实现对奥希替尼的国产替代。

艾力斯伏美替尼于2021年3月获NMPA批准上市，用于治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后出现耐药的T790M突变NSCLC患者。2022年6月，伏美替尼被批准用于EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。目前，其一线治疗适应症与二线治疗适应症均已被纳入国家医保目录。

该药2021年上市当年即实现销售收入2.36亿元，艾力斯也得以扭亏为盈，当年净利润约1827万元；2022年，艾力斯营收7.91亿元，同比增长49.22%，净利润1.31亿元，同比增长614.44%，其中伏美替尼销售额7.9亿元；2023年艾力斯营收20.18亿元，同比增长155.14%，净利润约6.44亿元，同比增加393.54%，其中伏美替尼销售额19.72亿元，同比增长137.68%。可以看到，上市4年，伏美替尼几乎贡献了艾力斯全部营收。

虽然艾力斯没有在2024年半年报中公布伏美替尼的具体销售额，不过考虑到其目前仅有这一款产品商业化，以及该产品历年所占营收比重，艾力斯上半年超15亿元的收入应该还是来自伏美替尼。

然而，伏美替尼并非唯一企图替代奥希替尼的产品。仅第三代产品，除了艾力斯之外，翰森、贝达、倍尔达、圣和等企业就已经形成了国内外巨头内卷的激烈竞争局面。

其中，翰森制药的阿美替尼比伏美替尼还要早一年获批上市。伏美替尼之后，贝达药业、倍而达、南京圣和药业均在过去两年获批了自己的第三代EGFR-TKI。2023年10月，江苏万邦生化的4类仿制化药甲磺酸奥希替尼片获批上市，斩获首仿+首家过评。

值得一提的是，8月20日，同源康医药在港交所上市。该公司致力于开发差异化癌症靶向疗法，其处于3期关键临床阶段的核心产品TY-9591同样是一款第三代EGFR-TKI。凭借此前优异的临床试验数据，同源康医药港股上市后并未陷入“上市即破发”的压力漩涡，而是以良好的走势，一路上扬。

此外，国内还有多款第三代EGFR-TKI在研，其中奥赛康的limertinib、强生的兰泽替尼已在国内递交申请上市；艾森医药的艾维替尼、正大丰海的FHND-9041等已进入3期临床试验阶段。

基于此，艾力斯面临着“前有狼、后有虎”的夹击局面，也因为产品管线单一、抵抗风险能力差，再加之第三代EGFR-TKI火热景象像极了当年红极一时的PD-1市场，使其成了一个市场预期极低的存在。投资者不看好艾力斯未来价值，“用脚投票”也就不难理解。

管线青黄不接

EGFR领域竞争进阶

回过头来再看艾力斯在研管线，艾力斯将几乎所有的研发精力都放在伏美替尼适应症扩展之上，试图通过广泛布局适应症进行差异化竞争。

半年报中，艾力斯研发投入与同期相比增加了15.98%，主要投入20外显子插入突变、辅助治疗等临床项目，随着临床进度推进，研发费用有所增长。伏美替尼还向奥希替尼发起了“头对头”挑战，以评估该药用于治疗EGFR敏感突变阳性的非鳞非小细胞肺癌伴脑转移受试者的有效性和安全性。

除伏美替尼外，艾力斯仅有KRAS G12D抑制剂AST2169进入临床，但进度却仅停留在临床I期。如此管线结构意味着，艾力斯业绩与伏美替尼的商业化表现深度绑定，营收模式高度依赖于单一爆款产品，风险极大。

而艾力斯面临的压力远不止于此。根据EGFR领域的最新进展，这一细分领域的市场竞争不仅集中在现有的第三代产品，新技术的涌入也进一步放大了EGFR赛道参赛者的压力。

7月23日，Pinetree Therapeutics宣布已与阿斯利康就临床前EGFR降解剂达成独家选择权和全球许可协议。根据协议条款，阿斯利康将获得该产品进行全球开发和商业化的独家选择权。作为交换，Pinetree将获得4500万美元的前期付款，并有资格获得超5亿美元的额外付款。

Pinetree的pan-EGFR降解剂是从其专有的多特异性抗体平台AbReptor™开发出来的，它在TKI耐药肿瘤中显示出优异的临床前抗肿瘤活性，且与其他EGFR抑制剂联合使用时可增强其活性。

据了解，除了靶向小分子药物以外，目前在研技术手段中还采取一些其他克服耐药性的方法，如联合用药或采用新技术，其中，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）就是当前热门研究的内容之一。

PROTAC 技术运用细胞自身的蛋白降解系统对靶蛋白进行泛素化标记进而降解。PROTAC化合物由三部分组成，一端为E3泛素连接酶配体，另一端为与靶蛋白结合的配体，中间由linker连接，此结构理论上使它能对任何蛋白进行靶向标记降解。因此，相比于普通小分子抑制剂，它具有应用范围广、高选择性、低剂量低毒性等优点。

据不完全统计，目前在研的EGFR降解剂约20余种，在研企业涵盖海内外创新药企和高校机构，国内方面，海思科、和径、贝达等企业跑在前列。

2024年上半年，和径医药先后发布公告其原研产品新一代针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌的蛋白水解靶向嵌合体HJ-002-03，获得FDA、NMPA的新药临床试验申请。并于6月在上海交通大学附属胸科医院完成首例受试者入组，开启了治疗晚期非小细胞肺癌EGFR TKI耐药的中国I期临床研究。

海思科是率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台的公司，以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的First-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解类药物为目的。其中，HSK40118片是海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是海思科筛选出的第2个小分子抗肿瘤药物，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），目前NSCLC适应症处于临床1期阶段。该试验已于2023年3月完成首例患者入组，计划入组220例EGFRi耐药NSCLC患者。

贝达药业则在去年5月与美国C4 Therapeutics（简称“C4T”）达成合作，获得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化EGFR L858R降解剂CFT8919的权利，总花费接近4亿美元。

有业内人士指出，作为新兴开发技术，EGFR降解剂的研发也较为复杂，仍有许多难题需要解决，后续能否成功研发，还需要长期的投入与努力，以及或多或少的一点运气。不过，PROTAC技术的迅速发展为药物研发领域带来了新的机遇，新一轮的产品竞争愈演愈烈已是不争事实。

编辑：茗瑶