围绕GLP-1赛道这个庞大的市场蛋糕，跨国巨头们显然都希望自己也能分到一块，越大越好。

在礼来与诺和诺德已经取得明显市场先发优势的前提下，对于后来者们，每一个潜在的候选药物和研发机会都非常宝贵。

日前，两大制药巨头——辉瑞和罗氏，在这一领域的最新动态就引起了广泛关注。

辉瑞在经历了此前口服GLP-1候选药物的研发挫折后，Danuglipron作为公司在口服GLP-1药物未来推向市场的主要尝试，辉瑞仍然希望将“站在悬崖边缘”的药物挽救回来，在将药物进行调整改良之后继续推进Danuglipron的临床开发，力求“复活”这款潜力管线产品。

更让产业界热议的是罗氏，其已经宣布口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996的1期临床试验取得了积极结果。数据一经发布，罗氏制药股价大幅上涨。

如今，口服GLP-1受体激动剂的研发竞赛愈发激烈。行业观点认为，随着肥胖和糖尿病患病率的上升，口服GLP-1药物的市场潜力巨大，预计未来几年将见证显著的增长。

辉瑞瞄准减肥药市场

Danuglipron能否承载厚望？

近年来，GLP-1受体激动剂以其在降低血糖和促进体重减轻方面的显著效果，成为糖尿病和肥胖治疗的明星药物。然而，目前市面上的GLP-1药物多为注射剂型，患者依从性一直是一个挑战。口服GLP-1受体激动剂的研发，被视为改变市场格局和游戏规则的关键。

在减肥药市场的竞争中，辉瑞虽起步较晚，但正借助其潜力新药Danuglipron，力图迎头赶上诺和诺德和礼来等行业巨头。辉瑞在Danuglipron的开发上投入了大量的资源和精力。在临床前研究验证了Danuglipron的药理作用和初步的安全性之后，辉瑞推进了Danuglipron（每日2次）的临床试验，旨在评估其在治疗2型糖尿病和肥胖症中的疗效。

数据显示，治疗第26周时，Danuglipron所有剂量组患者的体重变化均较安慰剂组明显（-4.8%~-9.4% vs. +0.17%）；治疗第32周时，Danuglipron所有剂量组患者的体重变化仍然较安慰剂组明显（-6.9%~-11.7% vs. +1.4%）。经安慰剂调整后，Danuglipron组在第26周和第32周的平均体重下降幅度分别为-5%~-9.5%和-8%~-13%。

然而，Danuglipron（每日2次）虽有不错的减重效果，但在临床试验中，一些患者出现了胃肠道不良反应（恶心73%，呕吐47%，腹泻25%），难以耐受药物（50%）。由于这些安全性和耐受性问题，辉瑞在2023年12月宣布终止了Danuglipron（每日2次）的临床开发。

在此之前，2023年6月，辉瑞还叫停了另一款口服GLP-1药物Lotiglipron，原因是在中期临床研究中，服用该药的患者转氨酶升高。

不过，接连两次失利并没有让辉瑞气馁，面对GLP-1市场的巨大吸引力，辉瑞仍然希望尽最大努力挽救管线当中机会最大的候选产品。2024年7月11日，辉瑞官网宣布，基于正在进行的药代动力学研究（NCT06153758）的结果，决定推进Danuglipron的新的每日一次缓释配方进行进一步临床研究。

辉瑞研发总监Mikael Dolsten表示：“肥胖症是辉瑞的关键治疗领域之一，公司在这一领域拥有稳固的研发管线，Danuglipron是其中进展最快的药物。尽管每日两次服用版本有副作用，但其有效性表现良好。因此，我们相信每日一次的配方在口服GLP-1受体激动剂的竞争中具有潜力。”

辉瑞的信心来源于最新的PK和安全性数据。这些数据来自一项临床1期试验，目的是探索Danuglipron原剂型（即时释放）和三种改良剂型（不同剂量/释放速率）单次给药后的PK和安全性。结果支持每日一次给药的药代动力学特征，安全性与先前的Danuglipron研究一致。因此，这个最佳缓释剂型将被推进至后续的剂量优化研究。

辉瑞计划将于2024年下半年启动该剂型改良版Danuglipron的剂量优化研究，以评估多个剂量的疗效和安全性。

辉瑞在肥胖症药物的开发中采取了多管齐下的战略，除了备受关注的Danuglipron，辉瑞的管线中还包括PF-06954522和PF-07976016这两款处于临床早期阶段的药物，此外，辉瑞的研发团队还在积极推进多个临床前候选药物，致力于发现和验证新的治疗靶点。

在这一战略布局的基础上，2024年6月12日，辉瑞与Flagship Pioneering宣布了一个重要的里程碑：双方确定了价值数十亿美元的多项目合作的首个目标，即合作开发新型减肥药物。这一合作将充分利用Flagship的先进生物技术平台生态系统，共同探索多达10个新项目。辉瑞将提供必要的资金支持，并保留对这些项目的收购权。这一联盟不仅加强了辉瑞在肥胖症药物开发领域的实力，也为未来的创新药物研发奠定了坚实的基础。

罗氏口服药物数据亮眼

礼来、诺和诺德股价大跌

无独有偶，7月17日，罗氏也传出口服GLP-1的好消息。

根据最新的临床试验数据，罗氏的口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996在1期临床试验中显示出显著的疗效和良好的耐受性。

CT-996是一款每日一次口服的小分子GLP-1受体激动剂，目前正在开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症。在临床1期试验中，CT-996治疗组的体重显著降低了7.3%，而安慰剂组体重减轻仅为1.2%（P<0.001）。药代动力学数据也支持CT-996每日口服一次的给药方案。此外，CT-996的安全性和耐受性与其他口服GLP-1受体激动剂一致，未发现意外的安全信号。

数据发布之后，在罗氏制药股价大涨的同时，礼来、诺和诺德的股价均出现了不同程度的下滑，资本市场投资者显然已经感受到了未来竞争的压力。

CT-996是罗氏公司在2023年12月4日通过以31亿美元（27亿美元首付款+4亿美元里程碑）收购Carmot Therapeutics获得的关键资产之一，这一举措显著提升了罗氏在GLP-1受体激动剂领域的竞争力。通过这次收购，罗氏不仅将Carmot的研发成果纳入其产品线，还获得了其全部的临床和临床前资产。

这一次被视为“豪赌”的收购，显示出罗氏对于GLP-1布局未来市场的信心，如今来看也收获了回报。除了CT-996，罗氏还拥有其他几款在肥胖症和糖尿病治疗领域具有显著潜力的GLP-1候选药物。例如：

CT-388（GLP-1/GIP受体双重调节剂，每周一次皮下注射）目前正处于临床2期试验阶段。在之前的临床1期试验中，CT-388显示出了卓越的减重效果：经过24周的治疗，受试者的平均体重减轻了18.8%（p<0.001）。

CT-868（双GLP-1/GIP受体调节剂，每日一次）也已完成针对健康超重和肥胖成年志愿者的1期临床试验。罗氏计划在今年下半年启动针对超重和肥胖的1型糖尿病患者的2期概念验证临床试验，进一步验证CT-868的疗效和安全性。

在GLP-1受体激动剂的赛道上，除了辉瑞和罗氏，礼来公司也不甘示弱，积极推进其口服小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron的Ⅲ期临床试验。

2023年9月6日，礼来在中国启动了这一关键研究，目标是治疗肥胖或超重的2型糖尿病患者。此前公布的Ⅱ期临床试验结果令人鼓舞，Orforglipron在体重减轻方面展现出显著效果，且其安全性与其他GLP-1类药物相当，主要的副作用为轻至中度的胃肠道反应。

2019年9月，全球首个口服GLP-1RA药物司美格鲁肽（Rybelsus）在美国获批上市，用于改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制。2024年1月26日，该药物在中国上市，为患者提供了一种新的非注射治疗选择。

随着司美格鲁肽片的获批，GLP-1药物正式步入了口服时代，国内众多药企也纷纷加入口服小分子GLP-1RA药物的研发赛道。包括华东医药、恒瑞医药、信立泰、海思科、甘李药业、通化东宝和硕迪生物等在内的企业都在积极推进各自的口服GLP-1RA项目，从临床前研究到不同阶段的临床试验，展现出这一领域的巨大潜力和广泛的研发热情。

全球肥胖率不断上升，减肥药市场的需求日益增长。口服GLP-1受体激动剂作为一类新兴的减肥药物，正在成为这一市场中的新宠。尽管目前诺和诺德的口服司美格鲁肽仍是唯一上市的口服GLP-1药物，但其市场地位正日益受到挑战。随着越来越多的药企进入这一领域，市场竞争愈发激烈。药企需要不断创新、积极应对，才能在这场竞争中赢得一席之地。