4月23日，国家药品监督管理局正式受理治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）药物risdiplam的上市许可申请。该药是全球首个治疗SMA的口服在研药物，作为一种运动神经元存活基因-2（SMN2)剪接修饰剂，可以全身性地增加SMN蛋白。Risdiplam未来在国内获批上市后，有望为患者和医生提供突破性的治疗手段，解决未被满足的临床需求。  

新药多地申请上市  

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种严重的进行性神经肌肉遗传疾病，患者会出现严重的肌萎缩和其他相关并发症[1]。SMA导致患者脊髓中控制肌肉运动的神经细胞进行性丢失[2]，根据不同分型，SMA患者的体力及其行走、进食或呼吸能力会显著降低或丧失[3]。  

该疾病作为最常见的罕见疾病之一[4]，在欧美人群存活新生儿的发病率约为1／10000~1/6000，携带率为1／50～1／40[5,6]；中国尚无发病率的确切数据，中国人群中的携带者频率约为1／42[5]。除此之外，SMA也是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病[4]。  

SMA由运动神经元存活基因-1（SMN1）突变或缺失导致SMN蛋白缺乏[2]，越来越多的证据表明，SMN蛋白遍布全身，其缺失可能会使全身多系统受累[7]。  

Risdiplam是一种针对SMA的在研运动神经元存活基因-2（SMN2）剪接修饰剂，通过口服给药，旨在持久地增加并维持整个中枢神经系统和机体外周组织的SMN蛋白水平[8]。研究人员正在评估其帮助SMN2基因在体内产生更多功能性SMN蛋白的潜在能力。  

罗氏制药现已在全球其他7个国家及地区递交risdiplam的上市许可申请。美国食品药品管理局（FDA）已受理该药品的新药上市许可申请，并授予其优先审评资格；同时，罗氏制药预计在2020年年中向欧洲药品管理局（EMA）递交该药品的上市许可申请。  

临床研究数据积极  

罗氏制药在全球范围内开展了有关risdiplam的4项多中心临床研究，入组SMA患者年龄分布广泛，包括不同分型的SMA患者。中国也同步加入了其中两项关键性临床研究FIREFISH和SUNFISH，这也是首次在国内开展SMA药物的临床研究。  

罗氏制药正在开展4项全球性多中心临床研究  

●SUNFISH(NCT02908685)-一项在2型和3型SMA患者（2-25岁）中开展的两部分、双盲、安慰剂对照的关键性临床研究。  

●FIREFISH(NCT02913482)-一项在1型SMA婴儿（1-7月龄）中进行的开放性、两部分关键性临床研究。  

●JEWELFISH(NCT03032172)-一项开放性探索性试验，在曾接受过SMA靶向治疗的6个月至60岁SMA患者中进行。  

●RAINBOWFISH(NCT03779334)-一项开放性、单臂多中心研究，在从出生至6周龄（首次给药时）的尚未出现症状的基因确诊SMA患儿中进行。该研究目前正在招募患者[9]。  

截至目前，罗氏制药已公布了risdiplam的临床研究部分数据：FIREFISH第一部分剂量探索性研究一年数据和第二部分确证性研究顶线数据（toplinedata)，以及SUNFISH第一部分剂量探索性研究一年数据和第二部分确证性研究一年数据。  

FIREFISH是一项在1型SMA婴儿（1-7月龄）中开展的关键性临床研究。数据显示，与自然史相比，接受risdiplam治疗的婴儿中实现独坐及无事件生存的比例显著提升；SUNFISH是一项在2型和3型SMA患者（2-25岁）中开展的关键性临床研究，数据显示，与安慰剂组相比，接受risdiplam治疗后的患者运动功能表现出显著改善，达到主要研究终点。  

Risdiplam在这两项试验中均展现出积极的临床疗效，迄今为止，在risdiplam的临床研究中均未观察到任何导致退出研究的药物相关安全性事件。  

参考文献  

1.FarrarMAandKiernanMC.Thegeneticsofspinalmuscularatrophy:progressandchallenges.Neurotherapeutics.2015;12:290-302.  

2.KolbSJandKisselJT.Spinalmuscularatrophy.NeurolClin.2015;33:831-46.  

3.SpinalMuscularAtrophyUK.Whatisspinalmuscularatrophy?Availablefrom:http://www.smasupportuk.org.uk/what-is-spinal-muscular-atrophy.AccessedMarch2019.  

4.CureSMA.AboutSMA.2018.Availablefrom:http://www.curesma.org/sma/about-sma/.AccessedMarch2019.  

5.北京医学会罕见病分会,北京医学会医学遗传学分会,北京医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会儿科学分会神经学组,中华医学会神经病学分会神经遗传学组,中华医学会儿科学分会康复学组.脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识.中华医学杂志.2019.99(19):1460-1467.  

6.中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南（2019年版）.http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml  

7.HamiltonGandGillingwaterTH.Spinalmuscularatrophy:goingbeyondthemotorneuron.TrendsMolMed.2013;19:40-50.  

8.RatniHetal.Discoveryofrisdiplam,aselectivesurvivalmotorneuron-2(SMN2)genesplicingmodifierforthetreatmentofspinalmuscularatrophy(SMA).JMedChem.2018;61:6501-17.  

9.Roche’srisdiplamshowedsignificantimprovementinmotorfunctioninpeopleaged2-25withtype2or3spinalmuscularatrophy.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-02-06.htm（Accessedon4/7/2020）  

■雪菖蒲  

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