细胞基因验证实践精准导航
发布时间：2025-04-27 10:53:04作者：月恒来源：医药经济报
4月初，国家药监局食品药品审核查验中心（CFDI）发布《工艺验证检查指南》（以下简称《指南》），业内期待已久。
该指南在总结分析国内药品工艺验证实施现状的基础上，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录的相关要求，结合PIC/S GMP指南附录15《确认与验证》、ICH相关指导原则，对药品上市前和上市后工艺验证的重点内容进行阐述，为工艺验证现场检查提供参考性指导。可以说它不仅是检查员的一份手册，更是企业的对照清单，极具指导意义。
关注系统质量工程
《指南》将全生命周期管理（LCM）与质量风险管理（QRM）双原则纳入核心框架，标志着工艺验证的质量控制范式从“单一环节合规”向“系统质量工程”的跃迁。
所谓单一环节合规，是指仅关注工艺验证本身，注重结果，核心特征是将复杂的质量保障体系简化为对单一节点结果的机械式验收。这种思维模式在合规建设中难免呈现“结果导向型”偏差——企业仅关注工艺验证的最终数据是否符合预设标准，将合规简化为“合格/不合格”的二元判断，忽视了质量风险在完整生产周期中的动态累积特性。
以FDA 2024年发布的483缺陷项为例，“工艺和过程控制”缺陷发生368次，其中“无菌药品缺乏验证”发生39次，难以忽视。
系统质量工程理论则强调，质量保障应建立覆盖“设计-验证-控制-改进”的全生命周期管理闭环。通过建立过程控制策略（如控制图预警）、实施持续工艺确认（CPV）等机制，将质量风险消解于萌发阶段，而非被动等待终检结果。
这种思维转型正是从“合规成本”向“质量收益”演进的关键跨越。“系统质量工程”不单是一句口号，更是需要落实具体细节在实处。细胞治疗行业因其特殊性，工艺验证难度上升。
向过程控制转型
值得注意的是，尽管《指南》本身并未专门针对细胞与基因（CGT）产品，但其参考了ICH Q8～Q12、PDA TR60及ISPE验证实施指南等技术文件。考虑到上述文献在行业内已被借用于CGT产品的开发和验证实践，因此《指南》技术路径在理念与方法层面对CGT产品具备一定参考性。
细胞治疗作为继小分子化药后的新一代治疗技术，正以前所未有的速度重构疾病治疗版图。例如，2023年，Frost&Sullivan就曾预测CAR-T疗法2030年市场销售额将达到218亿美元。在这片广阔的市场中，质量的重要性不言而喻。
但这一新兴领域的生产和质量控制体系仍处于探索阶段。由于缺乏系统的工艺-质量属性关联模型，当关键过程参数（如载体转染效率）出现异常波动时，企业难以基于机制开展根本性分析与调整，常需依赖终产品的重复检测手段以确认产品质量，造成生产周期延长及成本升高。这反映在制品质量保障上，仍需逐步从“终检导向”向“过程控制导向”转型。
三点建议
笔者认为，《指南》对CGT疗法生产部分难点的克服有一定参考意义。
1.构建全周期质管体系
企业应建立基于全生命周期的质量管理体系。通过工艺表征与建模，明确“设计空间”，确保关键参数在生产过程中的稳定性和可控性。可利用AI算法进行风险评估，提前识别潜在质量风险点。
引入动态验证机制：引入持续工艺确认（CPV）机制，实现“生产即验证”的动态闭环。在每个生产批次中，实时收集和分析数据，对偏离设定范围的情况及时预警并采取措施纠正，确保每个批次的产品都符合质量标准。
建立全链条追溯系统：建立从原料采集到最终产品回输的全链条追溯系统。通过数字化手段记录每一步操作的数据，包括原材料信息、生产工艺参数、质量检测数据等，以便在问题出现时能够迅速定位原因，采取相应措施。
2.深化质量风险管理
将质量风险管理贯穿于产品研发、生产和应用的各个阶段。通过建立风险识别、评估和控制的流程，预先防范和应对可能引发质量问题的因素，可采用无菌快速检测技术，及更先进的生产设备，如无菌培养、分装、接管设备，助力过程控制（IPC），实现产品快速放行。
质量风险管理是动态的、持续改进的。基于对产品工艺及其变化等理解的不断加深，应当更新风险评估，确保其适用性。
3.强化定制化生产能力
针对细胞治疗的定制化需求，企业应从早期研发阶段就开始打造柔性制造体系，适应不同患者的个性化需求，包括从细胞采集、处理、扩增、功能检测等各个环节的工艺设计，开发模块化生产设备，调整和优化基因编辑序列或细胞类型。
正如《指南》中提到的“在产品研发阶段，通过质量风险管理建立适当的生产及质量控制策略，确定关键工艺参数和关键质量属性，完善工艺参数、中间产品和成品的质量标准。”
此外，应加大研发投入，推动技术创新和产业升级，促进产业联盟与合作，提高细胞治疗产品的质量和生产效率。如Editas Medicine开发的SEED-Selection技术，几乎可以实现100%的基因敲入，技术革新为工艺验证提供了保障。
★★★ 小结 ★★★
在进行CGT产品的生产和质量管理时，结合《指南》中的通用质量管理原则和此前发布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》《细胞治疗产品生产检查指南》《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》等文件的专业要求，有助于构建一个全面、系统的质量管理体系，确保产品的安全性和有效性。
此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。
