Q：事件背景回顾中均为境外申请人提出的，或者是仅基于境外数据的申请获FDA批准的案例，能否请您介绍一下相关审批政策？

A：根据美国《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA），NDA/BLA获批须提交“实质性证据”（substantial evidence）证明药物的安全性和有效性。FDA通常要求两项“充分且具有良好对照”（adequate and well-controlled）的临床试验。实践中，FDA在考虑临床数据是否满足这一实质性证据标准时，保持一定的灵活性，在适当情况下可以考虑一项“充分且具有良好对照”的临床试验加上确证性数据作为实质性证据支持批准。

关于境外临床试验数据，FDCA第569B条规定，若符合实质性证据标准，FDA应当接受境外试验数据。此外，FDA法规对未提交新药临床试验申请（IND）的境外临床试验用于支持美国新药申请设有具体要求，包括试验须符合《临床试验管理规范》（GCP）；若用于支持有效性，须满足FDA关于“充分且具有良好对照”试验的标准。

根据21C.F.R.§314.106（b），FDA可在以下条件均满足时，批准仅基于境外数据的申请：试验数据适用于美国患者及医疗实践；研究由具备专业水准的研究人员开展；数据真实可靠，且无需FDA现场核查，或可通过核查验证。

若不满足任何一项，该申请可能遭拒。此外，FDA可根据药物性质及数据情况灵活执行审批政策。

Q：如何理解“灵活性”？

A：21 C.F.R.§314.106法规前言中强调了以下三类仅基于境外临床数据的药品申请可能获得审批：

（1）具有“重大健康收益”（major health gains）或代表“重大医学突破”(major medical breakthrough)的药物。

（2）用于在美国非寻常（uncommon）疾病治疗（例如热带疾病和罕见疾病）的药物。

（3）从风险-效益角度做出决策不困难的药物（decision-making is less difficult from a risk-benefit point of view）。

FDA也可能对满足未竟医疗需求、无现有治疗选择的创新疗法实施监管灵活性。需指出的是，该政策通常不适用于美国企业通过许可协议获得境外临床数据的情况，因FDA难以验证数据质量。

在此类情境下，FDA更关注企业的数据审计能力及对境外研究人员和机构的熟悉度，以确保试验操作和数据可靠性。换句话说，要符合此政策，FDA需对临床试验操作和数据持有足够的信心。

Q：信迪利单抗BLA被拒的主要原因是什么？

A：依据21 C.F.R.§314.106(b)(1)，若申请仅基于境外数据，申请人须证明数据适用于美国患者和医疗实践。信迪利单抗BLA未能满足这一关键要求，主要因以下三点：

其一，境外数据桥接研究外推方法存在一定局限性 在信迪利单抗生物制品申请的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上，FDA表示，通过桥接研究的外推方法并不能完全解决境外临床数据适用于多元化美国患者人群这一问题。

具体来看，首先FDA指出，桥接研究通常规模较小，非随机，并且依赖于药物反应和药效动力学比较，而不是使用原始试验中的终点指标。在过去几十年里，桥接研究已经被用于将数据从多元化地区外推到被认为同质的区域，这类桥接研究可能提供额外的数据，但通常“不足以”将单一国家的数据推适于更多样化的美国患者人群。其次，桥接研究通常在药物于一个地区获批后进行，因此可能会延迟新地区患者人群对药物的使用。此外，由于医疗实践等因素的差异，境外临床试验可能无法满足新地区的监管要求，从而使得外推方法不可行。

其二，该药提交BLA时使用的ORIENT-11关键Ⅲ期试验在试验设计和受试者特征方面与美国的临床实践及患者群体存在差异 该试验以化疗作为对照组，但彼时美国已有获批的免疫检查点抑制剂并被接受为一线转移性NSCLC的标准治疗方案；试验使用无进展生存期（PFS）作为首选终点，但美国的肿瘤学临床试验更倾向于采用总生存期（OS）；ORIENT-11研究参与者年龄较小，男性较多，吸烟者较少，均为亚裔，而美国的非鳞状NSCLC患者除亚裔外还包括其他族裔。这些差异导致需要通过一项充分且具有良好对照的临床试验证明该药在美国患者人群中安全有效。

其三，未满足紧急医疗需求 彼时美国已有多款获批的免疫疗法可用于转移性肺癌，信迪利单抗不符合FDA的监管灵活性政策。

Q：特瑞普利单抗BLA为何又通过了FDA批准？

A：FDA认可特瑞普利单抗Ⅲ期试验的对照组（顺铂+吉西他滨）符合美国鼻咽癌一线治疗标准，因此试验数据适用于美国医疗实践。

与信迪利单抗类似，特瑞普利单抗的Ⅲ期研究主要在亚裔人群中进行，未充分反映美国患者的种族多样性，且鼻咽癌角化性癌患者代表性不足。因此，FDA要求申请人补充美国患者的药效动力学数据，以支持数据外推的合理性。

FDA最终批准该药的核心考量在于，美国鼻咽癌患者存在迫切的未满足需求，且尚无获批的免疫治疗方案。基于此，FDA行使监管灵活性予以批准。

关于境外数据的适用性，FDA主要依据试验设计、对照药物选择及终点指标是否符合美国标准，并综合评估与美国患者群体的差异。

Q：考虑到将境外临床试验数据通过桥接研究外推至多元化的美国患者人群存在一定挑战和局限性，是否有替代方案？

A：一个替代性方案是开展全球性临床试验，即多区域临床试验（MRCT），直接招募美国患者人群。

与通过桥接研究外推方法相比，MRCT直接招募美国患者，评估不同地区治疗效果之间的差异，可以减少临床试验数量，促进高效药物研发，并允许向多个监管机构同时提交上市申请。并且其可有效解决证明21C.F.R.§314.106(b)(1)项下境外临床试验数据适用于美国人口和医疗实践的问题。

FDA前局长Robert Califf和其他负责人在2024年12月《新英格兰医学杂志》的一篇文章中指出，MRCT可以在药品安全性、有效性和其在不同群体中的一致性方面提供全面的数据，桥接研究数据不是将临床结果推适于多元化美国人群的最优选择。

Q：是否有实际应用案例辅以说明？

A：FDA鼓励境外申办方开展MRCT的趋势反映在其对泽布替尼、呋喹替尼等药物的批准中。上述两款药物除了进行境外临床试验外，还开展了国际多中心临床试验。

例如，FDA在2019年12月授予泽布替尼用于套细胞淋巴瘤（MCL）治疗的加速批准。在该申请中，泽布替尼的疗效通过以下两项临床试验而得以证明：一项在中国13个临床试验中心进行的临床试验，以及一项包括在澳大利亚、新西兰、意大利、韩国、英国和美国等25个临床试验中心进行的全球临床试验。

审评人员认为，由于第一项试验在单国患者人群中进行，药品对于美国患者人群中的治疗效果存在一定不确定性。不过，这种不确定性可以通过国际临床试验解除。

同样，呋喹替尼的申请除了提交在中国进行的临床试验外，还提交了在澳大利亚、欧洲、日本和美国等区域国际临床试验数据。FDA明确指出，呋喹替尼的批准决定主要是基于第二个国际临床试验而做出。

最近的一个案例是在2024年12月18日，FDA批准了Xcovery公司（贝达药业在美子公司）恩沙替尼的上市申请。该药在中国、美国、英国及其他国家开展了全球多中心临床试验。

这些申请决定在一定程度上表明，FDA更有可能倾向于境外申请人开展MRCT以获取批准。

Q：上述讨论均涉及FDA对药品上市前的临床试验数据要求，在FDA审评BLA/NDA时，还存在允许申请方通过上市后Ⅳ期临床试验收集与美国多元化患者有关的安全性和有效性数据以获得批准的情况。哪些申请可能符合此类批准条件？

A：实际上，是否符合此类批准的核心在于，能否从根本上解决对美国医疗实践和美国患者人群的普遍适用性问题。

例如，信达生物曾向FDA提议在美国患者中开展上市后临床试验，但该提议被FDA拒绝。FDA拒绝的理由是，信达生物提出的Ⅳ期临床试验是一个小型剂量发现试验，使用总缓解率（ORR）作为终点，并未从根本上解决对美国医疗实践及患者人群的普遍适用性问题。

相比之下，作为特瑞普利单抗批准上市的要求之一，FDA允许申请方Coherus公司承诺进行一项上市后研究，要求该研究招募能够反映美国鼻咽癌患者群体的临床试验患者，并足够代表美国和加拿大少数种族和族裔患者群体以进一步评估特瑞普利单抗在该患者群体中的安全性和有效性。

同样，当FDA于2021年批准泽布替尼用于治疗边缘区淋巴瘤适应症时，FDA要求百济神州开展一项确认性试验，其中包括“足够代表少数种族和族裔群体”的患者人群以更好地反映美国患者人群，并保证临床试验结果在此类患者人群中能够得以解释。

类似的上市后Ⅳ期临床试验承诺也体现在FDA对泽布替尼用于华氏巨球蛋白血症的批准中。此外，2023年11月，FDA在批准呋喹替尼时要求武田制药承诺进行一项上市后研究，评估呋喹替尼在美国少数族裔人群中的临床效果。

另外，FDA在2023年8月发布了一项《通过上市后方式获取药品和生物制品临床试验中未被充分代表人群的数据》的行业指南草案文件。该文件指明，临床试验应涵盖在临床研究中未被充分代表的患者群体，但“如果申办者已尽力而为，这些患者群体在上市前的临床试验中仍未充分代表，那么可能通过上市后方式收集这些数据是合适的”。

该指南特别指出，如果申请方提交的上市申请主要由美国以外的临床试验患者组成，FDA“可能会需要或者要求申请者进行‘上市后期’研究或试验，以进一步确证产品在与美国人口相关的亚群体中的有效性或安全性”。

虽然存在一定的不确定性，但最近的决定和FDA的指南草案文件似乎表明，当境外临床试验数据适用于美国医疗实践，或者境外临床试验数据被认为足以支持上市批准时（如能够充分证明药品对种族因素不敏感的情况等），FDA可能允许申办者通过上市后临床Ⅳ期试验收集与美国人口特别是少数种族和族裔群体相关的数据。

但需指出的是，如果这些上市后临床研究未能表明药品在美国人口中的疗效和安全性，上市申请则有面临可能被撤回或者撤销的风险。

Q：基于上述情况，全球药物研发者如何根据不同地区实际情况因地制宜，制定恰当的上市申请策略？

A：基于上述FDA就境外临床试验数据申请的法规及批准案例分析，全球药物研发者寻求FDA批准时可以考虑以下建议：

开展MRCT 此举可评估药品在多个地区和不同群体之间治疗效果的一致性，并解决了将境外临床数据推广到美国患者人群和美国医疗实践的监管障碍。

未雨绸缪提前摸查影响因素 仅依赖境外临床数据寻求FDA批准仍是部分创新药物申请获批的途径之一。从实践角度讲，有意使用该政策的申办方应考虑药物性质（如其对种族和族裔的敏感性），尽早识别并评估与药物研发相关的重要种族和族裔因素，考虑不同国家之间的医疗实践、治疗标准、临床试验设计和实践的差异，在此评估基础上初步确定药品研发项目是否满足该法规的要求以及是否需要进行更改或调整。

招募能代表多元化美国患者人群的临床试验参与者 此举可增加临床试验数据为FDA接受的可能性。即使在招募多元化美国患者人群不可行的情况下，招募来自其他ICH区域的试验参与者对提高数据接受性仍然有所帮助。在此方面，全球药物研发者可以考虑《E17多区域临床试验计划与设计的一般原则》等相关文件中关于参与者选择和样本量规划的建议。

加强全流程沟通 在整个药品研发项目中与FDA保持密切磋商至关重要。申办方应充分利用丰富的会议沟通机制，就临床试验设计和数据充分性尽早征求FDA的意见，并在适当情况下探讨通过上市后临床研究或特定种族和民族患者群体适应症潜在方案等。

需指出的是，药企应重视与监管机构尽早对话。在实践中，药品研发者应尽早与FDA接触，而非等到新药申请/生物制品许可申请前（pre-NDA/BLA）会议时间节点，此时如果FDA拒绝接受数据的充分性，可能为时已晚。

做好研究人员全面尽职调查与监督 药企在与临床试验研究者合作之前对研究人员的资质进行全面充分的尽职调查，并向FDA提交足够的信息证明境外研究人员的资质。申办者还应为选定的研究人员提供充分有效的临床试验质量规范培训，以确保研究人员熟悉FDA法规要求、临床试验方案和临床试验研究人员手册。此外，申办者应当采取现场审查、程序和记录审阅、与临床试验工作人员的沟通以及源数据验证等检测手段对整个临床试验操作保持强有力的监督。

开展有效的临床试验质量规范审计 此举是确保临床试验数据完整性和保护受试者权益的重要工具，可帮助申请方及早发现临床试验操作中的问题和潜在违规行为，并为FDA检查做好准备。