2017年，FDA批准嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），进一步拓宽了治疗路径。2023年，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法，为免疫治疗领域增添了新选择。预计到2032年，肿瘤免疫治疗市场规模有望接近万亿美元。

近日，基石药业宣布，公司用于治疗多种实体瘤的管线CS2009（PD-1/VEGFA/CTLA-4三特异性抗体）已在澳大利亚递交临床试验申请，本就火热的肿瘤免疫赛道又添新面孔。

笔者认为，双抗/多抗走的是取代逻辑，通过组合两种或多种抗体，以期取代或改进传统的单一抗体治疗；ADC更多的是辅助逻辑，即在传统治疗的基础上作为已有治疗的补充或加强手段。以阿斯利康为例，公司2条双抗管线PD-1/CTLA-4和PD-1/TIGIT药物组合的一线临床策略中，主要目标是替代现有治疗，而TROP-2 ADC药物Dato-DXd意在联用。

2024年9月，康方生物在世界肺癌大会（WCLC）上披露公司PD-1/VEGFR双抗药物AK-112头对头Keytruda的Ⅲ期临床试验数据。结果显示，相比Keyturda，AK-112可显著提升mPFS（中位无进展生存期）至11.14个月（vs 5.82个月），降低49%疾病进展或死亡风险，市场认为这极有可能转化为总生存期（OS）获益。

于是紧接着，资本开始跟风进入PD-1/VEGF双抗赛道。就连默沙东也坐不住了，11月14日以5.88亿美元首付款，最高27亿美元的里程碑付款将礼新PD-1/VEGF双抗管线Jankistomig收入囊中。

11月11日，基石药业披露CS2009临床前数据，结果显示，优先作用PD-1和CTLA-4双阳性肿瘤浸润T细胞，限制外周活性提示更好安全性；抗VEGF作用与贝伐珠单抗类似；小鼠抑瘤效果优异。

理论上讲，三个靶点作用机制不同，可发挥协同抗肿瘤作用。CTLA-4在T细胞激活过程中发挥初步激活作用，促进更多初始T细胞激活、迁移浸润至肿瘤组织；PD-L1抑制剂作用于效应T细胞，逆转耗竭；VEGF抑制剂不仅可阻断肿瘤细胞营养供给，发挥直接抗肿瘤作用，还可以改善肿瘤微环境促进免疫细胞浸润。

实际上看，三个靶点皆属于成熟靶点，两种组合已获批用于至少7种肿瘤治疗。例如，PD-L1抑制剂＋CTLA-4抑制剂已获批用于RCC（肾癌）、CRC（肠癌）、HCC（肝癌）、NSCLC（肺癌）、MPM（胸膜间皮瘤）、EC（食管癌）；PD-L1抑制剂＋VEGF抑制剂已获批用于RCC、EC（食管癌）、NSCLC（非小细胞肺癌）。

但目前两种组合都存在需要解决的问题——相较于PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药，PD-L1抑制剂＋CTLA-4抑制剂组合短期内肿瘤缩小效果并不占优势，但可以带来更长拖尾生存效应，即可能提供更长时间的肿瘤控制，使患者在治疗后能长时间维持较好的生存状态。

对于肿瘤疗效评估来讲，短期肿瘤缩小效果有助于加强治疗信心，长期生存则是公认的“金标准”，都非常重要。由此，三靶点联合设计的CS2009有可能解决上述不足。

这一策略聚焦不响应和低表达人群，较为明智。目前PD-1原发耐药无解，有赖于CheckMate227和CheckMate9LA两项国际Ⅲ期临床试验的数据证实，PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合使用，后者可以补足PD-1抑制剂对PD-1低表达肿瘤的不足。

CS2009作为刚入局者，想站稳脚跟还得与不少对手比拼。例如，阿斯利康PD-1/CTLA-4双抗volrustomig被认为是年销售额有望达到50亿美元大品种，目前已布局4项国际Ⅲ期：同步放化疗HNSCC（头颈鳞癌）巩固疗法、联合培美曲塞和铂类化疗药物用于uMPM（胸膜间皮瘤）、同步放化疗宫颈癌巩固疗法、联合化疗一线治疗NSCLC。一些业内人士对上述4项研究的前景持较为乐观态度。此外，康方/Summit的PD-1/VEGF双抗AK-112正有取代Keytruda的熊熊野心。

届时，CS2009能否通过疗效与上述对手一战，还需要时间检验。基石之外，宏成药业也有一款PD-1/CTLA-4/VEGF三抗HC-010，目前处于临床Ⅰ期。三抗未来能否走出自己的一片天，值得持续关注。