当FDA对一种新的药物进行评审时，开发该药的生物制药公司会收到FDA的一封回复函。2008年8月之前，这些回复函简单地冠以“可批准的”（approvable）或“不可批准的”（not approvable）名称。一封“可批准的”信函意味着，产品即将获得批准，但需要提供更多的研究数据或进行微小的改动。“不可批准的”信函意味着，该产品不可能根据所提交的申请获得批准。

从2008年8月11日开始，FDA取消了向生物制药公司发送的可批准函和不可批准函。当CDER无法批准一款产品时，取而代之的是发出CRL，表明制药公司的申请将不会以目前的形式获得批准。CRL的发出可以是对新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）或生物制品许可申请（BLA）的一个回复。

CRL解释了为什么制药公司提交的材料被FDA认为不充分，并且通常包括了FDA对制药公司如何解决这些缺陷所提出的建议。需指出的是，药企收到CRL并不意味着申请被拒绝，可能是因为该产品需要提交更多资料，也可能意味着，在产品有机会获得批准之前，需要再开展几年的研究工作。

在2018-2022年《处方药用户付费法案》（PDUFA）周期中，37%的BLA和NDA收到了CRL。

在近期杜克大学Margolis卫生政策研究所举办的生物制品和生物类似药化学、生产和控制（CMC）会议上，CDER披露2014-2024年发出的100封BLA CRL分析，数据显示，产品质量、微生物学和设施缺陷是CMC缺陷的三大主要原因。其中，设施缺陷增速迅猛且占比最大（图1）。

CDER主任Patrizia Cavazzoni在发言时表示，积极主动并尽早解决生产环节存在的缺陷符合每一个人的最佳利益。她指出，20年前，在制药公司的产品组合中，生物制品寥寥无几，但是今天，这些产品在市场上占据了很大的比例。

然而，随着正在开发的生物制品的数量不断增加，Cavazzoni表示，他们也看到，越来越多的生产厂家因不符合FDA的监管要求而收到了CRL，这可能会让产品上市销售延迟6个月甚至更长的时间。她强调，根据法规要求，除非产品符合现行药品质量生产管理规范（cGMP）的要求，否则FDA不能对产品做出批准决定。

Cavazzoni说：“现在似乎有一种说法，即FDA的审批标准已经改变，但实际上，本机构审批标准没有发生变化。然而，部分生产生物制品的药厂质量较低，需要在这方面做出努力。” 前几年，FDA审查人员无法方便地到访国外生产厂家，而总体上，生产新的BLA的制药厂在大幅增加。随着监管人员现在对这些工厂实施检查，他们发现，其中有许多工厂不符合所有的cGMP要求。

Cavazzoni遗憾地表示，CRL数量在增加，2023年，BLA批准数量创下历年记录，但大约一半的申请收到了CRL。她透露，生产设施问题在CRL中所占的比例越来越大。

除此之外，Cavazzoni指出，生物制药公司迫切想要增加那些前景看好的药物的产量，为此更多地依赖于合同生产组织（CMO）以及合同开发和生产组织（CDMO）。然而，与设备设施缺陷相关的CRL有一半是发给了这些CMO和CDMO（图2）。

她进一步指出，向临床试验申办者（通常为制药公司或其他组织）发出与CMO和CDMO有关的CRL，可能会造成新药申请的积压。因为如果生产设施存在问题，FDA无法批准与这些CMO和CDMO相关联的其他新药申请：“这会对多个研发项目产生多米诺效应，最终对越来越多的患者产生多米诺效应。”

披露的数据显示，2018-2023年，创新生物药和生物类似药收到CRL的占比都呈上升趋势，但后者比例显著高于前者。需指出的是，这些收到CRL的生物类似药并非因为生物相似性出现问题。

此外，大约80%的CRL出现在第一轮审评周期。多轮审评的大部分情况发生在生物类似药申请上。第二至第四轮的所有CRL都涉及设施缺陷。但这些申请最初收到的信函通常包含多项缺陷，而不仅仅是设施问题。而收到3~4次CRL的BLA，其第一轮CRL中列出的缺陷数量显著较多。

Cavazzoni表示，FDA审查人员在设施检查中发现的违规行为并非小事。这些问题涉及潜在性污染、质量监督、生产控制和质量管理体系不足等。

为了解决设备设施存在的问题，Cavazzoni建议临床试验申办者充分利用FDA的各种沟通渠道，尤其是在产品评审周期内与监管人员会面，并且最好是在新药申请提交给FDA之前。她表示，很重要的一点是，临床试验申办者不仅要从cGMP的角度考虑设备设施，还要从申请准备的角度进行考虑。

Cavazzoni还对一家药品生产商给予了表扬。她说，这家药厂最近前来FDA沟通交流，在发现生产存在问题之后自愿推迟了相关申请提交，尽管该药在市场上处于短缺状态。

其建议BLA持有人与合作的CMO和CDMO保持良好的沟通，并且获取有关检查问题的最新情况。CDMO和CMO也需要BLA持有方的这种主动参与，从而持续了解BLA持有方的期望。Cavazzoni补充说，更好的做法就是企业主动防范生产环节出现缺陷，而不是在FDA检查人员发现缺陷后才去解决。

FDA的CRL是一份全面文件，对药企产品获批起指导作用。它包含四种主要的信息：

1.申请中的缺陷描述：如果申请本身或申请材料中的某些信息存在问题，将在信函中描述。

2.数据评审：提交给FDA批准的申请需要大量的研究数据，但这并不总是意味着，申请材料中提供的数据是完整的，或者回答了FDA的问题。CRL将描述针对该产品被评审的数据，主要是申请中多次修改的数据。

3.数据不足：如果研究数据不足以支持对产品的批准，CRL也会说明这一点。有时候，这种情况会发生在FDA完成其他步骤之前，比如现场检查或对潜在的产品标签进行审查。

4.批准行动：CRL并不仅仅是一份拒绝函，它们通常还包含具有可操作空间的信息，以帮助药企产品获得批准。内容可能会涉及方方面面，比如改变产品的标签，或者改变医学检测的方式等。

虽然法律上并没有要求制药公司披露FDA发出CRL的内容，但一些企业会与相关方分享信息。这种CRL很重要，因为它可以准确地告诉业内人士新药还需要提供什么材料，估计获得批准需要多长时间。

制药或生物技术公司收到FDA的CRL后有几个选择：可以重新提交申请，撤回申请，或者要求举行听证会。

如果一家制药公司在收到CRL之后一年内没有采取上述行动，则该公司将被自动认为打算撤回申请。届时，该公司将不得不在申请过程中从头开始，除非它已经请求延期或者获得了延期的回复。

有好几种因素可能会影响到制药公司的决定：

1.遭拒原因：如果产品或试验数据存在着无法解决的根本性缺陷，它可能会使得进一步开发不可行。

2.与重新提交相关的成本：制药公司在确定重新提交是否适当时，应该严格权衡其商业准入目标所导致的成本费用。

3.成功的可能性：重新提交的类别和CRL的内容为后续批准的可能性或挥之不去的不确定性会提供方向性指导。

4.竞争格局：制药公司还应考虑市场上和在研的竞争对手，以及所转化的市场份额，因为一个更加饱和、竞争激烈的市场可能会改变产品推出时的价值主张。

重要的是，对CRL做出回应的制药公司，如果重新提交申请，也并不能保证它们获得批准。FDA将根据它的监管职权对重新提交的申请进行评估，并确定它是否符合获得批准所要求的获益/风险评估（benefit-risk assessment）。

重新提交申请分为两种：

Ⅰ类重新提交：如果FDA认为，临床试验申办者提供额外的信息或数据就可以很容易地解决申请中的轻微缺陷，则将其归类为Ⅰ类重新提交。重新提交后，FDA有两个月的时间对这些申请材料进行评审。

Ⅱ类重新提交：如果FDA认为，需要进行重大变更或提交新的数据才能解决临床试验申办者在申请中存在的缺陷，则将其归类为Ⅱ类重新提交。重新提交后，FDA有六个月的时间对这些申请材料进行评审。