能成功上市的药物总是凤毛麟角,有些药物虽接连拿到“拒批”指示牌,却屡败屡战。Lexicon公司的sotagliflozin(索格列净)便是其中一员。此前,FDA咨询委员会反对sotagliflozin用于1型糖尿病(T1D)合并慢性肾病(CKD)患者,认为其收益并不大于风险。11月22日,FDA向Lexicon公司发出“缺陷排除讨论”信函,明确表示sotagliflozin当前形式的申请无法推进审批。
该决定也让Lexicon公司在近日停止所有用于T1D的sotagliflozin的商业活动,并裁员60%,将资源重新聚焦于其他研发管线。
这一事件不仅揭示了sotagliflozin及其他钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂在T1D治疗中的局限性,也引发了业内对新疗法发展的更高期待。而生物药的崛起,正为这一领域注入新的活力。
SGLT2抑制剂成热点
胰岛素是T1D治疗的基石。由于胰岛β细胞完全被破坏,T1D患者无法分泌胰岛素,只能通过外源性注射,模拟其生理性分泌模式,以控制空腹和餐后血糖水平。
此外,胰淀素因胰岛β细胞的缺失同样无法正常分泌,而其类似物普兰林肽通过抑制胰高血糖素分泌及延缓胃排空,为T1D患者的血糖波动管理提供了额外帮助。
在2型糖尿病(T2D)治疗药物中,磺脲类和格列奈类通过作用于胰岛β细胞膜的ATP敏感性钾通道,促进胰岛素分泌。然而,这类药物在完全缺乏胰岛β细胞的T1D患者中无效。
同样,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过增强胰岛素分泌或延长内源性胰岛素激素半衰期,也无法克服T1D的核心问题。
相比之下,SGLT2抑制剂通过抑制肾小管SGLT2蛋白,使葡萄糖通过尿液排泄,其降糖机制完全独立于胰岛素。这一特点使其成为T1D治疗研究的热点。然而,这一光环背后,风险也日益显现。
机遇与风险并存
SGLT2蛋白承担了肾脏中90%~95%的葡萄糖重吸收工作,而SGLT1则负责余下的5%~10%并在小肠中发挥重要作用。sotagliflozin作为SGLT1和SGLT2的双靶点抑制剂,抑制SGLT1的IC50(半数抑制浓度)为36nM,抑制SGLT2的IC50为1.8nM,理论上既可以控制餐后血糖,又能实现全天候降糖。
相比之下,dapagliflozin(达格列净)是一款高度选择性SGLT2抑制剂,其抑制SGLT1的IC50为1.3 μM,抑制SGLT2的IC50为1.1 nM,因此主要聚焦于SGLT2的精准抑制。
尽管靶点理论明确,这些药物的临床应用却遭遇诸多挫折。
阿斯利康的dapagliflozin于2012年率先在澳大利亚和欧盟获批上市,用于T2D治疗。随后于2014年1月8日在美国获批上市,2014年3月24日进入日本市场,2017年3月10日登陆中国,均用于T2D的治疗。该药在T2D治疗中的出色表现让业界对其拓展至T1D治疗充满期待。
2019年,dapagliflozin在英国、欧盟和日本获批用于T1D患者,成为胰岛素辅助治疗的突破性选择。然而,这份辉煌仅持续至2021年10月25日。欧盟要求在dapagliflozin标签中添加倒置黑三角标志,以提示其可能导致糖尿病酮症酸中毒(DKA)的风险。
阿斯利康担忧该标志可能影响医生对其在T2D和心力衰竭治疗领域中的信任,主动撤回了该适应症。更早之前,2019年7月15日,FDA对dapagliflozin针对T1D适应症的补充新药申请(sNDA)发出完整回复函(CRL),并未公开拒绝的具体原因,自此dapagliflozin在美国始终未获批准用于T1D。
赛诺菲与Lexicon公司联合开发的sotagliflozin于2019年4月26日在欧盟获批用于T1D。然而,到2022年8月16日,该药因商业原因退出市场。这个被寄予厚望的双靶点药物本应弥补现有SGLT2抑制剂的不足,却最终无缘多数患者。
安斯泰来的ipragliflozin(伊格列净)于2014年1月在日本获准用于T2D,并于2018年12月扩展至T1D适应症。然而,其市场局限于日本,未能在其他国家实现商业化推广。
dapagliflozin目前也仅在日本和以色列合法用于T1D治疗。这样的市场局限性进一步折射出SGLT2抑制剂在该赛道的挑战。
从dapagliflozin到sotagliflozin,再到ipragliflozin,SGLT2抑制剂在T1D治疗中的命运曲折。尽管这些药物展示了显著的降糖效果和多重代谢益处,但DKA风险、市场定位不清及监管障碍共同抑制了其发展。
随着患者筛选策略的精细化及安全性管理的优化,这些药物或许仍能在T1D治疗中找到一席之地。
生物药崛起有望变格局
T1D作为一种因免疫系统攻击胰岛β细胞而导致胰岛素分泌功能丧失的自身免疫性疾病,一直以来都面临治疗上的巨大挑战。不过近两年,创新生物药的问世让T1D治疗领域焕发新机。同时,正在Ⅲ期临床阶段的诸多候选药物也展现出令人鼓舞的前景。T1D患者尤其是难以控制血糖的患者,正在迎来曙光。
2022年11月17日,Provention 公司的Tzield(teplizumab-mzwv)获FDA批准,成为全球首款延缓T1D进展的药物。Tzield通过与T细胞表面的CD3分子结合,抑制T细胞激活,从而保护胰岛β细胞免受进一步破坏。在临床试验中,Tzield将高风险患者发展为3期T1D的中位时间延缓了约2年。这一疗法的推出,标志着免疫调节疗法在T1D早期干预中的突破性进展。
紧随其后的是2023年6月28日获FDA批准的CellTrans公司的Lantidra(donislecel)。作为首款异体供体胰岛细胞疗法,Lantidra通过输注胰岛细胞分泌胰岛素,重建患者的葡萄糖稳态。在两项关键临床试验中,21名患者实现了一年甚至更长时间的胰岛素独立,其中11名患者在1~5年内无需注射胰岛素,10名患者甚至超过5年无需注射胰岛素。Lantidra的问世,不仅为低血糖无感知患者提供了希望,也为细胞疗法在T1D领域奠定了基石。
Diamyd Medical AB公司的Diamide(rhGAD65/alum)则是一种靶向T1D自体抗原GAD65的免疫制剂。通过调控针对胰岛β细胞的免疫反应,激活抗炎性免疫细胞,从而保护胰岛功能。Throne Biotechnologies公司的自体白细胞教育疗法则利用患者的白细胞与干细胞的“免疫对话”,重新编程患者的免疫系统,以抑制对胰岛细胞的攻击。这一疗法通过确保零排斥风险,为T1D患者提供了一种全新的免疫重置方式。
同时,礼来的长效胰岛素efsitora alfa在Ⅲ期临床试验中表现出色,每周注射一次即可达到每日注射胰岛素相当的血糖控制效果。这种更简便的用药方案有望极大提高患者的依从性和生活质量。
从Tzield到Lantidra,再到一系列正在进行Ⅲ期临床试验的生物药,T1D治疗正步入以免疫调控和细胞疗法为核心的新时代。这些疗法不仅瞄准了T1D的核心病因——免疫系统对胰岛β细胞的攻击,还通过多层次的机制,提升了患者的生活质量和治疗选择。
值得一提的是,虽然生物药在T1D治疗中显现出更大潜力,但化学药物的探索同样值得期待。例如,联环药业的LH-1801作为SGLT2抑制剂,正在Ⅲ期临床试验中测试其对T1D患者的疗效;Dompe公司的Ladarixin通过抑制与炎症相关的白介素-8受体,提供了一种针对炎症机制的治疗思路;而vTv Therapeutics公司的cadisegliatin则通过激活葡萄糖激酶,确保胰岛素分泌与循环血糖水平相匹配。其对胰岛素分泌的重要性已通过研究证实,然而,由于技术问题导致的临床搁置,vTv Therapeutics公司正与FDA合作努力推进试验的重新启动。
★★★ 小结 ★★★
T1D的治疗历程,是科学探索与现实考验交织的故事。从sotagliflozin的失利到dapagliflozin的退场,SGLT2抑制剂的挫折不仅反映了安全性的重要性,也提醒人们关注患者获益的平衡。而Tzield和Lantidra的成功,以及一系列正在开发中的生物药,展现了免疫疗法和细胞疗法的广阔前景。
未来,随着技术的进步和监管框架的完善,我们有望迎来一个治愈性疗法的时代。这不仅是科学的胜利,更是对患者耐心与希望的最终回应。在T1D治疗的道路上,困境虽在,曙光亦已显现。
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索格列净适应症策略解读
sotagliflozin(索格列净)在2023年5月以商品名Inpefa获得FDA批准,用于心力衰竭相关适应症。但其1型糖尿病(T1D)适应症的美国上市申请之路充满曲折。回顾其申请过程,也可从中获得一些启发。
同一风险埋持久隐患
2018年5月,Lexicon公司与赛诺菲合作,向FDA提交了钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂sotagliflozin的新药申请(NDA 210934),用于联合胰岛素治疗T1D患者的血糖控制。然而,这一申请未获得FDA的快速通道认证或突破性疗法指定。
彼时,该药的《处方药用户费用法案》(PDUFA)日期定为2019年3月22日,但sotagliflozin在临床试验中的糖尿病酮症酸中毒(DKA)风险为后续审批埋下隐患。
2019年1月,FDA内分泌和代谢药物咨询委员会召开会议,讨论sotagliflozin是否值得批准。最终投票结果为8票支持、8票反对,显示了委员之间的深度分歧。尽管sotagliflozin在降低糖化血红蛋白(HbA1c)方面表现出色,但其DKA风险成为争议的核心。
Lexicon公司也探索在其他地区上市。2019年4月,sotagliflozin顺利进入欧洲市场。然而,这一成功未能改变其全球商业化的曲折命运。2022年,Lexicon公司因“商业原因”决定主动撤回该适应症在欧洲上市。
为解决上市难题,赛诺菲两度向FDA提交正式争议解决请求(FDRR),但FDA重申DKA风险难以接受的立场。
Lexicon公司并未放弃这一资产,与FDA进一步沟通,双方于2023年底达成一致,暂缓正式听证程序(NOOH)。通过两次Type A会议,双方决定将焦点转向特定亚组(T1D-CKD患者),为重新申报铺平道路。
在2023年和2024年的会议中,Lexicon公司通过分析现有临床数据,试图证明sotagliflozin对T1D合并慢性肾病(T1D-CKD)患者具有心肾联合保护的潜力。然而,FDA指出,这些数据样本量不足且推广性有限,同时再次强调即便在亚组患者中,DKA风险依然是不可忽视的关键问题。
2024年10月,FDA内分泌和代谢药物咨询委员会对sotagliflozin的新适应症进行投票。最终表决结果为3票支持、11票反对,委员会认为sotagliflozin的DKA风险仍然过高,未能充分证明其益处足以覆盖风险。11月22日,FDA向Lexicon公司发出“缺陷排除讨论”信函。
灵活调整直击重点是良策
Lexicon公司与FDA的多年争议,不仅体现了药物审批的复杂性,也为行业提供了重要启示。
其一,善用政策资源:回顾该公司的申请之路,其在研发早期并未充分利用FDA的新药扶持政策,如快速通道认证和突破性疗法指定,未能借助FDA的资源解决关键问题。
其二,安全性优先于疗效的原则:DKA风险成为sotagliflozin在审批过程中最大的障碍,表明新药开发中安全性的重要性不容忽视。
其三,国际市场策略需更具远见:尽管sotagliflozin在欧洲市场曾获批,但由于“商业原因”撤市的决定削弱了其全球市场竞争力,反映了战略规划相对不足。
其四,监管沟通策略的重要性:两次FDRR、听证及重新申报的失败显示出Lexicon公司在与FDA的沟通中未能有效解决核心分歧问题,策略性不足。
Ardelyx公司也经历过类似的局面。2021年,2021年7月13日, FDA就该公司用于控制正在接受透析的CKD成年患者的血清磷水平的tenapanor发出了“新药申请存在缺陷而排除讨论”的信函,认为由于申请中存在缺陷导致当时无法讨论药品标签和上市后要求/承诺。信函中指出,此通知并不代表对正在审查信息的最终决定。同年7月,该公司宣布收到FDA的CRL。需指出的是,FDA发CRL是一种较常见的拒绝新药批准的主要形式,而“缺陷排除讨论”信函很少见。
但Ardelyx公司通过充分的临床开发计划,包括多个Ⅲ期和Ⅳ期试验的成功数据,最终使得tenapanor在2023年获得FDA批准上市。
这表明,即便面对监管要求,药企积极主动作为,提供更全面精准的数据支持,用事实说话,适时进行策略调整仍可能逆转局面。
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