PBC药研多维创新
发布时间：2024-12-04 11:03:38作者：张琦来源：医药经济报
近日，FDA拒绝将Intercept公司的Ocaliva（奥贝胆酸）转化为完全批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。此前，该药被欧盟委员会撤销了有条件上市许可。11月中旬，葛兰素史克（GSK）宣布，其回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂Linerixibat治疗原发性胆汁性胆管炎相关胆汁淤积性瘙痒的Ⅲ期试验成功，显示改善患者瘙痒症状，且安全性良好。该药有望成为首个专治PBC瘙痒的全球疗法。
PBC是一种慢性、进行性的自身免疫性疾病，最终可能发展为肝硬化和肝功能衰竭。正常情况下，胆汁通过胆管进入肠道，然后被再吸收并循环回肝脏。然而，在PBC中，胆管的炎症和损伤阻碍了胆汁酸的正常流动，导致胆汁酸在血液中积累，进而影响脂肪的消化吸收。胆管的炎症和损伤又是由免疫系统错误攻击胆管上皮细胞引起的。
因此，有效地减少胆汁淤积、降低胆汁酸毒性、进行免疫调节、抗纤维化这四个方向，成为PBC新药研发的主要方向。
现有药物二次创新
PBC药物中，熊去氧胆酸（UDCA）最早上市。其诞生于上个世纪末，也是目前最常用的一线治疗PBC药物。它是天然存在的亲水性胆汁酸，既可以通过增加亲水性与疏水性胆汁酸的比例来刺激胆汁流动，也可以通过上调胆汁酸转运和减少胆汁酸合成来增强肝细胞适应性。但是，大约有40%的患者不能耐受，市场呼吁更多新药。
通过激活受体抑制胆汁酸合成方面，法尼醇X受体（FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）靶点的研究较为成熟，临床研究最多。
通过抑制转运蛋白，减少胆汁酸吸收的路径中，对回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）、顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）两种蛋白的研究，都有了突破性的进展。
FXR激动剂：在研药物最多
FXR主要在肝脏和小肠中表达，参与调节胆汁酸的合成、转运和代谢。当FXR被激活时，一方面可以抑制胆汁酸的合成，并促进胆汁酸的排泄；另一方面，某些免疫细胞的活性也会被抑制，减少对自身胆管细胞的错误攻击，从而减轻炎症反应。
据药融云数据库，全球范围内的FXR靶向药物，目前仅有Ocaliva一款药物获批上市，上市距现在已有八年。虽然它被称为PBC领域二十年来的唯一新药，但是其安全性问题一直备受关注，以至于眼下不得不面对被退市的风险。FDA在说明书中加入了黑框警告，强调了该药物在中度和重度肝损害患者中的使用风险。
2024年6月22日，FDA咨询委员会成员高票数认为，“尽管Ocaliva在治疗PBC方面具有一定的潜力，但其存在的安全隐患和不能验证的临床获益使得FDA无法给予其完全批准的地位”。2024年9月3日，欧洲药品管理局（EMA）人用药委员会在重新评估了该药的获益风险概况后，决定取消其2016年的有条件许可。
目前，Ocaliva原研在中国尚无申报，复旦张江、正大天晴、杭州民生、成都康弘、华润三九、成都倍特、四川科伦等已递交Ocaliva仿制药的上市申请，并获得CDE受理。
不同于仿制药，也有一些药物正在做的是通过改造Ocaliva的结构，以增强疗效和减少因脱靶导致的不良事件，正大天晴的TQA3526在此方向进展最快，其单药/联合UDCA治疗在PBC患者中的Ⅱa期试验正在招募中；凯思凯迪的CS0159也已获得FDA快速通道资格认定，目前也处于临床Ⅱ期试验。
歌礼制药的ASC42本来也处于第一梯队，然而在今年4月，歌礼宣布不再继续开展ASC42治疗原发性胆汁性胆管炎的临床试验。原因是基于12周Ⅱ期研究（NCT05190523）的疗效和安全性数据，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。
其他如轩竹生物的XZP-5610、雅创医药的HPG1860、苏州泽璟的ZG-5266、诺华Tropifexor都有PBC适应症的试验申报，尚处在临床早期。
PPAR激动剂：应用前景广阔
PPAR有3种亚型，分别是PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARα主要在肝脏、肌肉中发挥作用，调节脂肪酸的氧化和脂肪代谢；PPARγ在脂肪组织中发挥作用，有参与炎症调节和促进脂肪细胞分化等功能；PPARβ/δ更为普遍存在。
吉利德的Livdelzi（seladelpar）与益普生的Iqirvo（elafibranor）在今年下半年均已获得FDA加速审批。Livdelzi仅作用于PPARδ，通过激活PPARδ，下调合成胆汁酸的关键酶CYP7A1来减少胆汁酸。在瘙痒与关键标志物ALP（碱性磷酸酶，疾病进展的重要指标）的降低方面，该药物效果明显。
Iqirvo要激活的是PPARα和δ，也是通过激活特定的受体来调节身体内的脂肪代谢和炎症反应，从而改善胆汁流动。
目前，Livdelzi的30天用量费用为12606美元，Iqirvo的费用为11500美元。
另一种新型PPARα/γ激动剂saroglitazar也在新药研发行列中，在PBC治疗的临床研究中显示出了积极的治疗效果，但当前临床试验较少。
IBAT抑制剂：积极推进
除了直接针对PBC的治疗药物，一些药企也把目光放在治疗PBC相关胆汁淤积性瘙痒上。
IBAT是一种在PBC中起关键作用的蛋白质。抑制这种蛋白，可以阻断小肠中胆汁酸的吸收，从而缓解瘙痒症状。11月19日，GSK宣布，其口服小分子IBAT抑制剂linerixibat，在Ⅲ期研究中取得了积极的顶线结果。
Mirum公司正在开发的选择性ASBT小分子抑制剂volixibat，可以使更多的胆汁酸随粪便排出，防止过量胆汁酸积累，控制与胆汁淤积性肝病相关的极度瘙痒。目前也已获得FDA突破性疗法认定。
更多创新机制待成长
今年4月Nature报道，南方医科大学确定了CD8+T细胞在胆道病变发展中的关键作用，由此发现通过靶向PD-1的CAR-T细胞去除肝脏CD8+Trm细胞，可改善自身免疫性胆管炎，已在小鼠身上看到了效果。
干细胞通过其免疫调节作用来缓解PBC的炎症反应，在PBC治疗领域,研究者们尝试应用不同类型的干细胞,如骨髓间充质干细胞、诱导多能干细胞等，不断进行探索，但尚未成为标准化的临床治疗方法。
抗纤维化方面，有研究表明冠状动脉疾病相关连接蛋白（JCAD）在PBC患者肝组织中呈现高表达，抑制JCAD表达或活性，可能会减缓肝纤维化进展。按照该思路，JCAD可作为干预胆汁淤积性肝纤维化的潜在靶点，并为开发针对PBC的治疗策略提供新的理论基础。
由Calliditas公司开发的setanaxib，是一种尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1（NOX1）抑制剂。NOX1/4是产生活性氧的酶，这些酶通过导致氧化应激、炎症和组织重塑，在纤维化疾病的发展中起关键作用。Calliditas公司于今年5月被日本旭化成以11亿美元收购，Setanaxib的Ⅱb期临床试验在今年7月达到了主要终点。
★★★ 小结 ★★★
总的来说，随着全球人口老龄化趋势加剧以及PBC患病率的上升，PBC领域的研发动态呈现出积极向好的态势。未来几年内，随着更多新药的上市和细分赛道的拓展，PBC患者的治疗选择将更加丰富多样。
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