近日,翰森制药宣布,其P2X3受体拮抗剂HS-10383治疗慢性咳嗽的Ⅰ期临床试验取得积极成果。P2X3受体拮抗剂被业内看作是治疗此类疾病的潜力新药,不过此类药物上市之途较艰难。目前,仅默沙东的Lyfnua在日本和欧盟获上市批准,葛兰素史克、恒瑞等多家药企也试图在此发力。
除慢性咳嗽外,呼吸疾病多个细分领域也暗流涌动。
P2X3拮抗剂:一颗遗珠立潮头
气道炎症或组织损伤释放的三磷酸腺苷(ATP)可激活外周气道感觉神经元上的P2X3嘌呤能受体,导致咳嗽敏感性增加,P2X3受体拮抗剂可以通过阻断二者的结合,有效缓解难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者的咳嗽症状。
Lyfnua虽然已在日本和欧盟获批上市,却在美国两度遭到FDA拒绝。在该领域遭遇挫折的还有拜耳,2021年,每日口服2次口服选择性P2X3受体拮抗剂eliapixant,达到治疗难治性慢性咳嗽Ⅱb期试验主要终点。但当2022年Lyfnua被FDA拒批后,拜耳终止了该药的研发。
葛兰素史克在2023年4月以20亿美元收购BELLUS Health公司获得camlipixant,正在Ⅲ期开发中,从而成为默沙东最大的竞争对手。
在国内,P2X3拮抗剂也有多个竞争者:由成都盛迪医药有限公司/广东恒瑞医药有限公司开发的P2X3拮抗剂HRS-2261片治疗难治性慢性咳嗽正在进行Ⅱ期临床试验。此外,武汉朗来科技、武汉人福、北京泰德制药、杭州维坦医药等企业也在跟进。
DPP1抑制剂:fast-follow竞速
二肽基肽酶1(DPP1)是在免疫细胞中高度表达,且在各种疾病过程中具有促炎作用的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。DPP1抑制剂具有治疗支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(COPD)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、囊性纤维化(CF)等多种呼吸系统疾病的潜力。
Insmed Incorporated公司/阿斯利康合作开发的DPP1抑制剂brensocatib(AZD7986,INS1007)治疗非囊性纤维化支气管扩张症Ⅲ期临床试验已获成功,计划于2024年第四季度向美国FDA提交新药上市申请(NDA)。
值得一提的是,海思科较早对brensocatib启动fast-follow战略,在brensocatib公布Ⅱ期WILLOW研究的阳性结果仅2个月后便展开专利布局。今年9月,海思科的HSK31858已进入Ⅲ期临床试验阶段。
2023年11月,海思科将HSK31858大中华区以外权益许可给Chiesi Farmaceutici公司,有望获得最高合计4.62亿美元的价款,并获得实际年净销售额最高两位数的销售提成,协议生效后已收到首次付款1300万美元。
此外,勃林格殷格翰BI-1291583(Ⅱ期)和浙江星浩澎博医药XH-S004片(Ⅰ期)也是该靶点的主要竞争者。
IL-4Rα抑制剂:坚持耕耘盼成果
这一赛道的发展并不平顺。2023年,阿斯利康宣布与昔日明星生物科技企业Pieris Pharmaceuticals终止价值21亿美元的IL-4Rα抑制剂合作,让后者股价大跌7成。2017年,Pieris公司凭借自有Anticalin蛋白平台研发一系列呼吸系统疾病药物,吸引包括阿斯利康、施维雅、基因泰克等药企前来合作。但随着时间发展,一些在研药物出现疗效、安全性等问题,其与一些大药企的合作终止,光环逐渐褪去。
不过,还是有不少企业继续坚持。例如,恒瑞医药的SHR-4597吸入剂是吸入蛋白偶联物,据悉是由人源化抗IL-4Rα抗体的Fab蛋白片段(SHR-4179)和糖皮质激素布地奈德通过特异性酶切连接子偶联而成。
相比于注射抗IL-4Rα抗体药物,SHR-4597干粉吸入剂在保留IL-4和IL-13阻断功能的基础上,将糖皮质激素特异性富集到IL-4Rα阳性的免疫细胞和炎性细胞中,具有提高药效和降低副作用的潜力,同时吸入给药具有起效快、给药便利的优势,有望为哮喘和COPD患者提供全新的治疗方法。SHR-4597吸入剂于今年4月启动治疗哮喘的Ⅰ期临床试验。
此外,由洛启生物自主研发的靶向IL-4R的吸入式纳米抗体药物LQ036雾化液用于治疗中重度哮喘已进入Ⅱ期临床试验。
ATX抑制剂:探路特发性纤维化
溶血磷脂酶(ATX)系外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)家族成员,可将溶血性磷酰胆碱(LPC)转化为胆碱和溶血性磷脂酸(LPA)。LPA通过溶血磷脂酸受体1(LPAR1)诱导成纤维细胞迁移/积聚和血管渗漏,从而促进纤维化的进展。
研究表明,ATX- LPA轴与纤维化密切相关。在特发性纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中,可见ATX和LPA水平的显著上调,故靶向ATX有望为特发性纤维化治疗提供新策略。
百时美施贵宝于2011年收购Amira Pharmaceuticals公司获得了LPA1拮抗剂BMS-986278,Ⅱ期研究表明,与安慰剂相比,BMS-986278治疗26周可将预测用力肺活量百分比(ppFVC)的下降率降低62%。BMS-986278治疗特发性纤维化的Ⅲ期试验正在进行中。而安进同类项目AMG 670紧随其后,也正在进行Ⅱb期临床试验。
在国内,恒瑞医药开发的HRS-9813片于今年7月启动治疗特发性肺纤维化的Ⅰ期临床试验。临床前小鼠特发性肺纤维化药效数据显示,HRS-9813给药后可显著改善肺功能和肺纤维化,安全性良好。推测HRS-9813片可能为ATX抑制剂。人福医药开发的ATX抑制剂HW021199片也正在进行Ⅱa期临床试验。
PDE3/4抑制剂:众药企齐围攻
PDE3和PDE4是分布于肺部和气道的主要磷酸二酯酶,PDE3具有支气管扩张作用,而PDE4具有抗炎作用,PDE3/4双重抑制剂将两种作用结合,具有良好的抗COPD效果。
全球首款PDE3/4抑制剂——Verona Pharma公司开发的Ohtuvayre于今年6月获FDA批准,优锐医药获得该项目在大中华区域的开发和商业化权益(国内正在进行Ⅲ期试验)。Ohtuvayre在国内的Ⅲ期试验正在推进中,国内药企研发按下加速键。
例如,正大天晴开发的吸入用TQC3721混悬液已推进到Ⅱ期临床试验阶段,今年6月24日,其开发的TQC3721吸入粉雾剂也进行IND申请。此外,海思科的HSK39004吸入混悬液也于今年8月启动Ⅰ期临床试验。
恒瑞医药的PDE3/4抑制剂HRS-9821吸入混悬液今年9月正式获批临床,正进行治疗COPD的Ⅰ期临床试验。
此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权,不得以任何方式加以使用,
包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系:020-37886610或020-37886753;yyjjb@21cn.com。