11月5日，国家药监局发布《关于加强药品受托生产监督管理工作的公告（征求意见稿）》（简称《征求意见稿》），预计将进一步细化现行药品上市许可持有人（MAH）制度的执行。

《征求意见稿》发布前，批文转让（MAH变更）的要求是，MAH在变更前获得B类药品生产许可证。《征求意见稿》要求，已上市品种申请持有人变更的，在委托方取得B类生产许可证后、申请药品MAH变更前办理C类药品生产许可证，这意味着，MAH的变更时间可能增加。

申请药品MAH变更，需要受托生产企业所在省局发放《同意受托生产意见书》（以下简称《意见书》）以及C类药品生产许可证，预计跨省批文转让难度会回归到MAH制度颁布之前的状态。

《征求意见稿》还明确了持有人品种转让的管理要求，对于以下六种情形，原则上监管部门不得出具《意见书》：

一是近三年内拟转让品种多批次不合格或生产环节抽检不合格、注册核查不通过、该品种监督检查结论不符合药品GMP要求、出现药品不良反应聚集性事件的。这意味着通过变更持有人的名字、躲避监管部门处罚的道路被堵死。

二是受让方已持有相同品种的，即不允许MAH持有相同品种的多个批件，符合医保局目前的产品价格管理要求“一个产品对应一个持有人”。

三是持有人持有同一品种多种规格，仅转出部分规格的。这样可避免企业一个产品多规格分拆给多厂家生产，以“凑齐”集采最低“门槛”厂家数的要求。

四是距离上一次持有人变更时间不超过三年的。此举将极大遏制批文的频繁交易。

五是上市申请获得批准不超过三年的。这一规定将让那些提前布局等获批后再转让的CRO，以及投资产品研发、上市后商业化不利、想通过批文转让变现的药企很被动。没有研发能力想通过购买新批文获得批文、技术和市场的生产企业，未来只能购买市场格局确定的产品批文。

六是药品审评（含上市申请、补充申请、一致性评价申请）期间的。虽然药品上市许可申请审评期间的药品注册申请人主体申请不是药品MAH变更，但该变更属于补充申请的，如果《意见书》不得出具，原则上新的药品注册申请人主体就拿不到B证，那么药品注册申请人主体申请变更也是不允许的。这意味着，临床阶段变更注册申请人大概率也是不允许变更的。这样一来，无论创新药还是仿制药，企业必须走完注册申请流程至上市后三年，才能转让批文。

此外，临床价值低、同质化严重的药品原则上不允许委托生产。这意味着批文企业数较多的产品，未来基本没有转让的可能，但区分同质化程度是按实际在产的生产家数还是现有批文数？同质化最低标准的生产厂家数量是多少？目前还暂无细则。

《征求意见稿》新增了受托生产企业对委托方的选择原则，评估重点包括委托方质量管理体系运行情况、技术转移管理能力等，这意味着受托生产企业（乙方）可以反向审计甲方的资质。这一规定很有新意。

《征求意见稿》明确，同一家生产企业接受多家持有人委托生产同一品种的情形将会是省药监部门的检查重点。受托生产企业需要建立体系加以区分，这就要加大体系方面的投入。如果持有人选择构建资产来规避相关风险，则易造成固定资产投入过剩的浪费。

同时，持有人的稳定性考察工作不得委托生产该药品的受托生产企业开展；对于贮藏条件严苛（常温保存条件以外）的药品，委托双方均需对委托生产的物料和制剂按照药品GMP要求进行留样及稳定性考察，因此持有人需要增加稳定性考察的投入。

此外，受托生产企业需建立药物警戒制度，配合持有人开展疑似不良反应的监测、识别、评估和控制工作，药物警戒的人力资源投入上升。

国家短缺药品和临床必需易短缺药品以外的长期停产（最近一次药品再注册周期内未开展商业化规模生产）拟恢复生产的药品，需按批准的要求恢复生产并达到放行条件后，方可申请办理委托生产。换言之，上述产品要先在原厂恢复生产，拆除生产线的企业只能在原厂投钱构建配套合适的生产线。

总体而言，加强药品受托生产监管，短期内对那些没有生产质量管理体系、想要拥有批文的研发机构和营销机构影响最大，有利于固定资产投资和交易，包括车间厂房建设、生产设备与检测设备的添置。