远古时代，祖先们在自然界的植物动物矿物中寻找药物。“神农辨药尝百草”意味着找药者亲口尝试药物和检验药效。这种做法风险巨大：传说中神农尝百草多次中毒，最后因尝了断肠草而客死他乡。20世纪人类进入现代制药工业时代，如今一款新药上市，需要经过实验室、动物实验再到人体的Ⅰ期到Ⅳ期试验等逐步验证其疗效和安全性，上市后仍需按监管部门的要求，持续监测药物的不良反应。

一款新药的药效如何验证？现代的新药临床试验，从试验设计到执行，到最后迎接监管机构的核查，是如何保证药效数据确凿，避免它仅起到“安慰剂”作用？企业又如何主动合规，确保新药疗效大于安全性风险，提升上市成功率？

影响人体健康的因素繁杂，涵盖饮食、自身免疫力、心理因素等。因此，一款新药要想证明疗效确凿，必须过随机双盲对照试验这一关。

何为“随机”？即研究者随机让符合入选排除标准的患者，进到试验组和对照组，使他们在人口统计学（性别、年龄）和临床特征上具有可比性，从而减少潜在的混淆因素。

何为“双盲”？是指试验药物在外观上，与“安慰剂”和阳性对照药无差异；患者被随机分配到不同的用药组，受试者和医生、药师、护士都不知道某一位参与试验的患者吃的是“真试验药物”还是“阳性对照药”或是“安慰剂”，以避免心理暗示作用下，对药物真实效果有一定影响。

随机前，试验可能还会按实际情况进行“分层”。即研究者有时还会根据性别或年龄对受试患者进行分层，再随机，以确保没有性别、年龄或某些因素造成的疗效偏倚。

例如，下图显示，用噻替派治疗乳腺癌临床试验的患者分层随机安排，分层因素有两个：患者年龄是50岁以下还是50岁以上；乳腺癌病情是否有淋巴结的转移。因为年龄不仅会影响到术后生存时间，而且与免疫佐剂的疗效有关，50岁是否绝经情况也基本一致。

因此，随机分层后，这项研究的患者被分成四个类型：年龄＜50，无阳性淋巴结；年龄≥50，无阳性淋巴结；年龄＜50，有阳性淋巴结；年龄≥50，有阳性淋巴结，按1:1随机分的四组，使用试验药物A药和安慰剂B药的情况如图所示，通过这种方式分组服药后，再收集和对比几组患者的疗效数据，就可以最大程度减少偏倚。

新药开发在进行人体试验之前，应遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP）。进入人体试验阶段，则应遵循药品临床试验质量管理规范（GCP）。与此同时，药企自身的CRA监查、QA独立稽查等也是保障新药疗效和安全性数据可靠的有力手段。

良好的GCP应包含以下要素：

1.试验方案明确详细，如有偏离，需要记录报告。

2.配备专业临床试验研究人员。申办方应建立临床试验质量管理体系，事先制定各种标准操作流程和试验计划书，并任命监查员到研究中心（医院）监查。

3.确保临床试验数据记录和报告准确、完整和可追溯，在研究中心和申办方保存临床试验的必备文件。对收集到的受试者相关数据，由各方进行仔细审核，确保数据准确性和一致性。

4.接受监查、稽查和药政核查。

5.做好不良事件报告工作。所有不良事件均应记录在源数据和电子化计算机系统中。安全性信息要进行定期汇总分析，制定药物安全风险管理计划；要对受试者用药后发生的不良事件进行及时的医疗救治或处理（减量停药或退出试验），确保参与者的安全。

6.妥善管理试验药物。药物的发放、接收、使用、回收、标签、温控都要有记录和明确的负责人和操作流程。

国家药监局2020年颁布的《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）》（以下简称《判定原则》）对核查员如何判定临床试验合规性有详细的描述。简单来说，药监局核查员会核对以下问题的原始书面证据并访谈研究者、药师、监查员等。申办方应重点关注以下方面。

受试者入组合规性：参与临床试验的受试者是不是真实参与了试验？是否按试验方案的入选排除标准入组？入组用药前是否做了知情同意？

试验方案执行合规情况：受试者是否依照试验日程和剂量使用药物、进行化验或做安全性检查？是否按规定时间点做疗效评估（例如拍肿瘤的CT影像、抽血化验）？

不良事件和病历记录规范程度：核查员会核查是否病历和化验单上有（严重）不良事件漏报或未及时上报；试验室检查（如血生化检查值、肝肾功能指标等）的异常结果是否被适当评估和记录（如果是不良事件）？

生物样本和药物管理情况：生物样本（如血样）处理是否正确？药品接收、储存、随机发送、回收等是否符合规范，是否记录完整？

盲法试验规范管理：如涉及盲法试验，是否按照试验方案的要求设盲、保持盲态和实施揭盲；意外破盲或因SAE（严重不良事件）等需紧急揭盲时，研究者是否按照紧急揭盲规程操作并书面说明原因。

此外，核查员还会请申办方或CRO的医学监查员、数据管理、统计师到现场或远程协助回答试验的问题等。

现举一个糖尿病药物试验的例子说明，核查员如何保证受试者合格。

如果方案的入选标准显示：受试者筛选时，要符合WHO颁布的2型糖尿病标准，并且至少已连续12 周稳定使用二甲双胍片≥1500mg/天进行治疗。

那么，核查员就希望在所有受试者文件夹里，能看到既往外院病历（医嘱、处方）或该医院的HIS信息系统（医嘱、处方、付费记录）有该受试者被诊断为2型糖尿病的字样，并且还有购买二甲双胍片药的记录（发票、付款记录）。

如果方案的排除标准里写“应排除受试者有：不稳定的或快速进展性肾脏病史、筛选时处于活动性肝脏疾病期或明确诊断的精神疾病”。

那么，核查员就不能在入选的受试者病历或HIS里看到上述应该被排除的疾病诊断。

如果核查员看不到应有的2型糖尿病诊断证据，或发现理应排除的疾病出现在入选受试者文件夹。那么，核查员会认为该试验入选了“不合格”患者，相关数据应从试验最后汇总分析报告剔除。剔除后，如果达不到统计学意义上的受试者人数，或存在其他重大不合规情形（比如多次或多人使用试验禁忌药、或盲态未保持，甚至数据造假等），则会判为新药注册核查不通过，不批准该药的注册上市。

我国临床试验的数据质量正日益提升，近几年，国家药监局的年度核查报告显示，绝大部分临床试验数据可靠，合规良好，可顺利通过核查。

需强调的是，制药企业作为新药研发的主体，应始终坚持以患者福祉为先的伦理和科学原则，切勿抱有投机取巧、敷衍了事的心态。

例如，2017年韩美制药公司肺癌药物奥姆替尼（olmutinib）因延迟上报临床试验期间发生的患者致命的不良反应，涉嫌违反了临床试验安全监测的法规，最后被禁止上市销售。 

因此，药企需要杜绝“糊弄过关”的侥幸心理，秉持严谨的研发态度，在临床试验阶段扎扎实实按照方案和GCP的要求，收集全面可靠的药品有效性、安全性数据，才能最终造福患者、赢得患者，从而赢得市场，行稳致远。