近期，结直肠癌（CRC）药物研发进展引人侧目：安进在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报告了KRAS抑制剂Lumakras 联合抗EGFR单克隆抗体Vectibix和化疗方案FOLFIRI，用于一线治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）所取得的Ⅰb期CodeBreaK 101积极试验数据。信达生物也在大会披露融合蛋白药物IBI363的早期试验结果，部分数据亮眼。有人欢喜有人忧，默沙东欲攻克对免疫疗法应答率较低的微卫星稳定（MSS）mCRC，目前折戟。CRC领域正期待更多突破。

免疫疗法吸金力强

CRC通常始于结肠或直肠内层的息肉，随着时间的推移，息肉会演变成癌症。其为全球第三大最常见的癌症，也是第二大最常见的与癌症相关的死亡因素。近年来，CRC的发病率不断上升，推动了相关药物市场的增长。

CRC治疗药物主要包括靶向药物、免疫药物、化疗等。Centerwatch数据库显示，到目前为止，FDA一共批准了16款CRC药物。由于Avastin、Erbitux和Stivarga等众多知名的靶向药物在市场上销售，这类药物占据着最大的销售份额。

不过，在收入份额上，免疫疗法似乎更胜一筹。Grand View Research公司提供的数据显示，2022年，免疫疗法就以83%的收入份额在市场上占主导地位。

根据市场调研机构Research and Markets公司发布的报告，2023年，全球CRC药物销售额大约为108.2亿美元，预计到2030年，这一市场将以5.12%的复合年均增长率（CAGR）增长，届时规模达到153.6亿美元。

根据市场调研机构DelveInsight公司提供的数据，目前有大约195家以上的公司参与结直肠癌药物的研发，研发药物超过200款。

安进：组合药物冲一线

大约3%的转移性CRC患者携带致癌KRAS G12C突变。在ESMO上，米兰大学肿瘤内科学教授Salvatore Siena介绍了安进Lumakras组合药物CodeBreaK 101试验的数据：40名患者的总缓解率为78%，所有使用Lumakras-Vectibix-FOLFIRI治疗方案的患者都出现了肿瘤缩小，95%的患者病情得到控制，只有一名患者出现疾病进展。

不过，面对这些积极数据，巴塞罗那德尔马医院胃肠癌部门负责人Clara Montagut Viladot认为，还需要通过正在进行的Ⅲ期CodeBreaK 301研究加以证实。

对于既往接受过治疗的CRC患者，安进去年曾表示，计划与监管机构讨论CodeBreaK 300试验采用Lumakras-Vectibix（不含化疗）所取得的结果。不料今年6月，百时美施贵宝（BMS）率先进入美国市场，其Krazati-礼来的抗EGFR单克隆抗体Erbitux获批用来治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性CRC。

二线治疗被他人捷足先登，安进如今有志于将Lumakras-Vectibix-FOLFIRI推进到晚期KRAS G12C突变CRC的一线治疗。基于该方案在单臂研究（如最新的CodeBreaK 101队列）中具有一定的活跃性，安进已开始招募晚期KRAS G12C突变CRC患者进入一项随机的Ⅲ期CodeBreaK 301试验。

信达生物：融合蛋白攀奇峰

信达生物在ESMO大会上表示，旗下在研PD-1/IL2双特异性抗体融合蛋白药物IBI363在治疗CRC上前景看好。IBI363-单克隆抗体Avastin的Ⅰ期试验显示缓解率为21.9%，其中肝转移和既往接受过免疫治疗的患者显示出疗效迹象。

IBI363旨在阻断PD-1/PD-L1通路，释放出与Keytruda等药物类似的作用，并与IL-2通路结合以激活肿瘤特异性T细胞。IL-2已被确定为克服 PD-1耐药性的一种方法，但目前尚未有成功者。

具体来看，35名晚期CRC患者接受了IBI363-Avastin三种剂量中的一种进行治疗。在32名可评估疗效的患者中，缓解率为21.9%。剔除未经证实的缓解后，缓解率降至15.6%。

该方案中位缓解的持续时间和无进展生存期分别为8.1个月和4.1个月。截至8月底，这项研究尚未达到中位总生存期。

研究人员还发现，不论是否具有KRAS/NRAS外显子2/3/4突变，患者都出现了病情缓解，并且安全性与单药治疗研究中所设定的预期保持一致。基于此，公司认为IBI363用于CRC的前景看好。

默沙东：欲叩“冷肿瘤”大门

有人光鲜，也有人失意。9月底，默沙东宣布，公司开展的随机、开放标签的Ⅲ期KEYFORM-007试验（n=441）未能达到总生存期（OS）这一终点。这项试验将默沙东的抗LAG-3抗体favezelimab（MK-4280）与该公司现任“药王”Keytruda结合，用于既往接受过治疗、PD-L1阳性、MSS mCRC患者。MSS mCRC对免疫疗法应答率普遍较低，被业内认为是“冷肿瘤”。

在美国，Keytruda已经获批用来治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性较高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者，尚未获批用于治疗MSS mCRC。

favezelimab则是默沙东在研抗淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）抗体，旨在通过阻止LAG-3与其主要配体“主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子”结合，恢复T细胞效应器功能。

默沙东目前正在对研究数据进行全面评估。在该公司看来：“mCRC仍然是一种治疗具有挑战性的疾病，尤其是对大多数微卫星稳定型患者而言，他们对免疫疗法应答率普遍较低。公司将继续推进相关临床开发计划，对基于Keytruda的组合药物和新型候选药物进行评估”。

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冷门赛道欲提升热门疗法适配度

免疫治疗已成为治疗结直肠癌（CRC）颇具前景的方法，尤其是对DNA错配修复（dMMR）缺陷而具有高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤患者而言。这些患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗应答率较高。

对于微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS mCRC）患者而言，免疫疗法却因肿瘤表现出较低的突变负荷，免疫浸润性也下降，施展空间缩小。

目前业内针对这一难题的研究重点是确认生物标志物和联合疗法，以提高免疫疗法对MSS mCRC的有效性。比如，制药公司正在探索将ICI与抗表皮生长因子受体（EGFR）疗法或放射性疗法结合，以克服耐药性并改善预后。

确定可靠的生物标志物对于优化CRC的免疫治疗至关重要。PD-L1表达已经被广泛研究，但在目前，其作为ICI用于CRC有效性的一个预测指标的作用尚不清楚。

此外，肠道微生物群已成为免疫治疗反应的一个潜在调节剂，某些细菌菌株可增强ICI的抗肿瘤作用。未来开展的研究旨在更好地了解微生物群和免疫反应之间的相互作用，并确定可以预测治疗结果的新的生物标志物。

目前正在开展的临床试验和研究工作有助于提高人类对免疫疗法用于所有CRC患者的认识，并进一步提高这种疗法的有效性。有专家指出，CRC治疗的未来在于，要继续将免疫疗法与传统治疗模式结合，并制定个性化的治疗策略。

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