近日，原发性胆汁性胆管炎（PBC）药物Ocaliva（OCA，奥贝胆酸）的补充新药申请在FDA胃肠道咨询委员会以13:1的投票结果被否决。此前，OCA已在欧盟遭遇窘境，虽欧盟普通法院暂停执行OCA撤市许可，其在欧上市许可目前依然有效，但商业化之路已蒙上一层阴云。

肝脏安全性数据堪忧

2016年，OCA被FDA加速批准上市，此为特异性法尼醇X受体（FXR）激动剂，是首款PBC二线治疗药物。为申请转为全面批准，Intercept公司开展安慰剂对照确证性试验747-302和观察性研究747-405。

然而，747-302试验未能证明OCA在PBC方面具有统计学上的显著优势，还增加了患者需要肝移植或死亡的风险。与此同时，747-405研究数据解读难以得出“具有临床益处”的结论。

此外，Intercept公司还进行了一项回顾性HEROES-US研究，该研究使用了真实世界数据，确实表明PBC患者的临床结果有显著改善。然而，虽然该试验缺乏前瞻性、随机、安慰剂对照的设计，监管机构不太可能认可其有效性。

自2016年推出以来，OCA遇到了许多障碍。在获得用于PBC批准后，Intercept公司试图将该药转向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），但最终于2020年夏天遭到FDA的彻底拒绝。

除了“内忧”，OCA还面临“外患”。益普生和Genfit公司的Iqirvo和吉利德的Livdelzi分别于今年6月和8月在美国获得加速批准，用于PBC二线治疗，预计分别有望在今年第三季度和2025年初获得欧盟批准。

患者需求难以满足

OCA命运多舛也影响PBC患者的治疗之路。PBC的一线治疗药物是熊去氧胆酸，但大约4成患者对其反应不佳或不耐受。

因此，在咨询会议上，患者代表Danielle Alstat投出赞成OCA的一票：“很多患者没等到肝脏移植便去世，如果有机会通过服用药物过上长久健康的生活，那现在和将来每一位PBC患者都应该有这样的机会。”

不过，一款药物的全面批准关键还是在于用实际疗效说话。美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所转化肝病科主任Theo Heller直言，OCA的案例反映出FDA加速批准程序的不足。该政策通常基于替代终点快速批准药物，意味着药物可能短期内看起来有效，但在长期随访或进一步研究中疗效欠佳。

包括FDA、药企和广告营销人士等各类专业力量应该与患者就加速批准的药物进行更良好沟通，尤其需要清晰传达替代终点的局限性，让患者和医生理解药物潜在不确定性因素。

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