在临床试验失利一年之后，Travere Therapeutics公司终于松了一口气。近日，美国FDA已经将该公司药物Filspari用于免疫球蛋白A肾病（IgAN）的有条件批准转换为完全批准。

作为这次转换批准的一部分，FDA从Filspari的药品标签上删除了特定的尿液蛋白水平要求。现在，使用Filspari进行治疗的唯一条件就是，患者存在疾病进展的风险。

市场规模将达850亿美元

IgAN又称伯杰氏病（Berger’s disease），是最常见的原发性肾小球疾病，可进展为终末期肾功能衰竭（ESRD）。由于内在抗原（半乳糖缺陷型IgA1）和循环抗聚糖抗体之间相互作用，IgAN被认为是一种自身免疫性疾病。免疫球蛋白A（IgA）是一种抗体，是由免疫系统产生的蛋白质，用于保护身体免受细菌或病毒等异物的侵害。

目前临床还没有治愈IgAN的方法。因此，治疗的重点是控制症状和血压，减缓肾脏疾病的发展进程。传统的IgAN治疗包括ACE抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂）和ARB（血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂），SGLT2抑制剂，内皮素受体A拮抗剂（ERA），皮质类固醇等。

根据市场调研机构Future Market Insights公司提供的数据，2023年，全球IgAN药物销售额预计将达到412.4亿美元，2023-2033年，这一市场的复合年增长率为7.5%，届时销售额将达到850亿美元。

Filspari：FDA积极反馈

Filspari在2023年2月获得加速批准，彼时获批依据的Ⅲ期试验数据显示，与第二代ARB药物irbesartan相比，在经过36周的治疗之后，Filspari可以显著降低患者的尿蛋白水平。此为肾功能的一个重要指标，其水平升高与严重的肾脏疾病存在关联性。

Filspari是第一种获批用于IgAN的非免疫抑制药物。Travere公司最初的计划是利用该药的长期肾功能结果拿下FDA的完全批准。这种结果通过估算肾小球滤过率（eGFR）衡量，但去年9月，该药的PROTECT试验在这一终点的数据几乎未达统计学意义。

不过，Travere公司在收到FDA的积极反馈后，还是提交了完全批准的申请。其底气在于，就各种测量指标和尿蛋白基础水平不同的患者而言，Filspari治疗效果一致。

据悉，完全批准基于对404名随机试验患者所做的一项修正分析，统计了早期停止治疗的患者。

与irbesartan相比，Filspari显著降低了从基线到治疗第110周的肾功能下降率。从基线到治疗第110周时，Filspari和irbesartan的平均eGFR斜率分别为-3.0mL/min/1.73m2/年和-4.2mL/min/1.73m2/年，这在统计学上相当于1.2mL/min/1.73m2/年的显著效应。

让Travere公司信心大增的还有此前FDA心脏病学和肾脏病学部门副主任Aliza Thompson在美国肾脏病学会2023年会议上公开发表的评论。Thompson透露，FDA对eGFR斜率这一终点的理解不断发展，正逐渐摆脱对该指标的依赖。

Fabhalta：拓展适应症

8月7日，FDA加速批准了诺华的Fabhalta治疗IgAN。在诺华用于IgAN的“三驾马车”中，该药率先冲过了FDA获批的终点线。

诺华的IgAN“三驾马车”分别是口服补体因子B抑制剂Fabhalta、内皮素A受体拮抗剂atrasentan和抗APRIL抗体zigakibart。

标价方面，诺华将Fabhalta的标价设定在55万美元，高于竞争对手Filspari大约12万美元的价格。

与Filspari情况类似，Fabhalta的加速批准基于该药可降低尿液中升高的蛋白质水平。在Ⅲ期APPLAUSE-IgAN研究中，当治疗9个月后，通过对尿蛋白与肌酸酐的比值进行测量，Fabhalta实现了38%的安慰剂调整后尿蛋白减少。使用Fabhalta的患者与基线相比下降了44%，而对照组的这一比例为9%。

这项试验将继续考量Fabhalta是否可以在24个月内减缓肾功能的下降，具体则是通过对eGFR下降进行测量。诺华预计，这一试验终点将在2025年公布，冲刺FDA完全批准。

两强争霸

有关数据显示，到目前为止，仅有的3种经FDA批准用于IgAN的治疗方法是Calliditas Therapeutics公司的Tarpeyo，Filspari和Fabhalta。

2023年12月，Tarpeyo基于长达两年期的eGFR数据获FDA完全批准。不过，该数据是以安慰剂为对照。

需指出的是，Tarpeyo属于皮质类固醇免疫抑制剂，活性成分为布地奈德，业内认为其不会对Filspari构成直接威胁。Filspari是一种内皮素A型（ETA）受体和血管紧张素受体抑制剂。

另一边，虽然Fabhalta在诺华三种IgAN药物中率先进入市场，但其正在接受FDA审查的atrasentan将是Filspari更直接的竞争对手，因为它们具有相似的作用机制。atrasentan是诺华通过收购Chinook Therapeutics公司获得的一种选择性ETA受体拮抗剂。

虽然试验设计和患者特征存在差异，但Fabhalta，atrasentan和Filspari在各自的Ⅲ期试验中显示出的尿蛋白减少情况基本相似。

在Filspari于2023年初加速获批用于IgAN之前，类固醇和血管紧张素靶向ACE抑制剂和ARB的标签外用途是IgAN的主要治疗方法。由于Filspari已经具有ARB机制，现有患者在接受该药治疗之前必须停止使用ARB。

不过，Travere公司的Filspari虽已获FDA完全批准，但在黑框警告标志中保留了肝脏监测要求。由于存在着肝毒性的潜在风险，使用Filspari的患者在治疗的第一年被要求每月接受肝功能检测，然后每三个月进行一次。诺华的Fabhalta则无此警告要求。

对于这一短板，Travere公司表示正在收集更多数据，有望在未来向FDA申请修改要求。

此外，该公司正在探索Filspari在IgAN领域的联用方案，包括与SGLT-2抑制剂结合。

相关<<<

寻找新靶点征途已开启

随着业界对IgAN发病机制的深入了解和新治疗方案的开发，IgAN的治疗格局正逐渐改变。

目前，IgAN治疗的开始和强化是以尿蛋白和eGFR水平为指引，这些指标是非特异性的，通常是肾脏受损的晚期指标。业界呼吁，要更广泛地使用国际IgAN预测工具确定需要进行干预、疾病进展风险最高的患者，同时需要确定额外的生物标志物，以改善国际IgAN预测工具的预后精度。

此外，还需要利用生物标志物预测患者对新治疗方法做出的反应，并持续监测，以便让治疗反应欠佳的患者迅速转向替代性疗法。

当前，制药公司开展的Ⅲ期IgAN相关试验都产生了大量的生物样本库，希望通过各方的合作，对这些样本进行研究，找到合适生物标志物，识别出新的治疗靶点，为IgAN患者提供真正个性化的药物。

根据市场调研机构DelveInsight公司提供的数据，目前大约有超过25家药企在开发IgAN药物，在研药物超过30款。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。