近日，国内各大药企相继公布上半年业绩，跨境交易势头正劲。其中，抗体药物偶联物（ADC）是BD交易热点，动脉网数据显示，2024年上半年，全球共有24起ADC交易案，中国企业参与了10起。

根据市场调研机构GlobalData公司提供的数据，美国FDA已经批准了12款ADC用于治疗各种癌症，另有53款ADC正处在Ⅱ/Ⅲ期研究阶段。

随着ADC领域逐渐拥挤，药企正在通过利用新的靶点和连接子打造自身差异化特色。ADC赛道下一赛程，如何出奇制胜？

DAR与安全性平衡点求索

ADC药物通常利用化学连接子将单克隆抗体共价结合到细胞毒性药物上，提高了溶解药物的能力，并增强了可以递送到目标部位的药物有效载荷。2000年，辉瑞的ADC药物Mylotarg获FDA批准，其成为ADC赛道第一个“上桌”玩家。但在2010年，由于验证性试验无法确认该疗法具有临床治疗益处，且存安全隐患，Mylotarg黯然撤市。不过辉瑞并未止步于此，在更新给药方案后，FDA于2017年重新批准该疗法。

ADC此前基本用于癌症治疗，近年来已扩展到其他治疗领域。例如，瑞士生物技术公司AC Immune正在开发针对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病等）的morADC。AC Immune首席执行官Andrea Pfeifer表示，在中枢神经系统（CNS）的应用上，该公司的morADC平台可以结合单独设计的分子，靶向作用和摧毁蛋白质的病理形式，如β淀粉样蛋白（Aβ）、Tau和α-突触核蛋白。

随着研究人员对新型ADC疗法的药物抗体比（DAR）加以改进，ADC技术取得了长足的发展。DAR描述的是在一款ADC药物中，药物分子附着在抗体上的数量。研究人员开发的疗法已经从为每个抗体分子提供1个药物有效载荷分子，发展到提供8个药物有效载荷分子。

医疗解决方案公司Medistrava的首席营销官David Segarnick认为，激发ADC药物研发大热潮的重大事件之一是第一三共株式会社和阿斯利康围绕ADC药物Enhertu达成的交易。2019年，一笔高达69亿美元的交易让阿斯利康获得了第一三共Enhertu的部分权利。Enhertu利用了与DNA拓扑异构酶抑制剂有效载荷连接的HER2靶向单克隆抗体，对HER2高表达和HER2低表达的乳腺癌疗效显著。

Enhertu之所以具有革命性意义，与早期ADC相比，Enhertu拥有更稳定、更有效的连接子设计，药物在体内循环时更加稳定，并能更高效地释放毒性药物。其DAR比例达到7~8，显著提高药物杀伤活性。

2019年，全球ADC相关交易总价值超过了160亿美元。罗氏淋巴瘤ADC药物Polivy和安斯泰来/Seagen的尿路上皮癌治疗药物Padcev随后获上市批准。在目前可用的12款ADC中，有5款是FDA于2017-2019年批准的。

英国伦敦国王学院药物科学研究所的新药研发教授David Thurston指出，这一时期也是投资者积极向中小型生物技术公司投资ADC资产的高峰期。2020年，ADC交易有所下降，但在2023年恢复上升态势。

Segarnick将围绕Trop2受体开展的ADC研究称为一个“令人兴奋”的开发领域。这些Trop2膜糖蛋白完整地参与了细胞信号转导级联，即细胞增殖、潜能、侵袭和存活的信号。有几家公司正聚集于非小细胞肺癌研究这一靶点，比如，吉利德正在Ⅲ期EVOKE-2试验（NCT05186974）中对其重磅炸弹级Trop2靶向疗法Trodelvy开展研究。

然而，Segarnick指出，虽然这一治疗领域近年来取得了不小的进展，但某些ADC的毒性问题仍然存在。在Enhertu和勃林格殷格翰/罗氏的Kadcyla的药品标签中，FDA警告，这些药物具有引发间质性肺病的风险。

由于ADC在体内主要通过肝脏被清除，可能产生3/4级中性粒细胞减少症。到目前为止，随着DAR的增加，副作用似乎更严重。为了减少这种毒性，业界还应仔细调整DAR，探索药效与安全性的平衡点。

多种破局思路严阵以待

Thurston表示，每家公司都在寻找新靶点，以便形成差异化特色，并能更好治疗特定的癌症。不过据他观察，目前大多数从事ADC研发的药企在肿瘤学领域靶点同质性较高。

一些较小型生物技术公司正探索全新靶点，例如总部位于美国马萨诸塞州的GO Therapeutics，目前已经发现了针对三阴性乳腺癌的全新靶点。

据悉，该公司将在大约18个月内首次对其两款ADC疗法开展临床研究工作。其中GOL100靶向作用于在30%的乳腺癌上有所表达的一种新型糖蛋白表位，GOR800靶向作用于在30%的多发性实体瘤上有所表达的一种新型糖蛋白表位。

罗氏旗下基因泰克也在另辟蹊径，探索位点特异性偶联的ADC技术。位点特异性偶联涉及到将反应位点工程化为抗体，确保药物结合到抗体上的预期位置。传统的ADC药物，其药物分子通常通过化学反应与抗体偶联，但偶联可能发生在抗体的多个非特定位点，可能导致药效不稳定、副作用等，也给生产带来一些复杂挑战。

基因泰克研究的位点特异性偶联技术有望通过精准控制药物分子与抗体的结合位点，提升ADC产品纯度与一致性，优化安全性与效力。

总部位于美国加州的Tallac Therapeutics公司则在开发具有新型寡核苷酸有效载荷的Toll样受体激动剂ADC平台（TRAAC）。多功能免疫激活平台通过全身给药提供强效的TLR9激动剂（T-CpG），实现靶向免疫激活，诱导机体产生天然性和适应性免疫反应，达到治疗多种恶性肿瘤的目的。

该公司临床进展最快的是针对实体瘤研发的TAC-001，此为一种全身给药的TRAAC分子，由强效TLR9激动剂与CD22抗体结合而成，可选择性激活B细胞驱动抗肿瘤免疫反应。该疗法目前正处于Ⅰ期开发阶段（NCT05399654），用于治疗采用其他疗法遭遇失败的晚期癌症患者。

Thurston表示，随着生物制药公司开发用于阿尔茨海默病和关节炎的新疗法，ADC有可能会颠覆其他治疗领域。由于尚未得到满足的医疗需求很高，ADC高估值的潜力仍然很大。

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