SHP2抑制剂曾是制药行业研发最热门的药物之一，目前尚无药品成功上市。近日，国内药企加科思宣布终止其中一款在研SHP2抑制剂JAB-3068的研发，此为全球第二款进入临床试验阶段的SHP2抑制剂，此项目已进入临床Ⅱ期试验。无独有偶，罗氏旗下基因泰克在7月终止与Relay Therapeutics公司的SHP2抑制剂GDC-1971的合作协议，被业界视为SHP2抑制剂的再度降温。

实际上，除罗氏以外，艾伯维、赛诺菲等跨国药企都纷纷终止该类别新药合作开发协议，SHP2抑制剂开发的热情急剧退却，该靶点新药开发前景显得晦暗不明。

昔日众星捧月不再

SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在受生长因子、细胞因子和整合素受体调节的细胞信号转导下游发挥重要作用，并参与包括细胞存活、增殖和迁移在内的细胞过程。SHP2的异常激活与多种癌症的发生和进展有关，因此被认为是一个有潜力的抗癌靶点。

基因泰克与Relay公司于2020年12月签订了获得后者的SHP2抑制剂RLY-1971许可协议。也就是说，从携手研发到“分手”，还不到4年。彼时根据协议条款，Relay公司从基因泰克获得总计1.22亿美元，其中包括7500万美元的预付款、4500万美元的里程碑付款以及某些研发成本的补偿。Relay公司还将有资格获得高达6.95亿美元的额外开发、商业化和销售里程碑付款，以及全球净销售额的特许权使用费。

据悉，基因泰克在四项Ⅰ期临床试验中测试了GDC-1971，其中三项目前正在招募中。正在进行的试验评估SHP2抑制剂对晚期实体瘤患者（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）的疗效。根据情况，基因泰克将GDC-1971与Erbitux（西妥昔单抗）、Tagrisso（奥希替尼）、Tecentriq（阿特珠单抗）及其KRAS G12C抑制剂GDC-6036联合使用。

截至本次项目终止前，基因泰克已向Relay公司投入超过1.2亿美元。对于为何终止协议，其并未发表看法。不过，罗氏首席执行官Thomas Schinecker在今年4月透露，已经去除了20%成功概率较低的分子，并通过合作增加新分子。Schinecker直言，需要终止一些项目，以腾出资金投资加速更有前景的项目。

“蜜月期”更短的还有百时美施贵宝（BMS）。2022年5月，BridgeBio Pharma公司宣布与BMS达成独家许可协议，开发和商业化SHP2抑制剂BBP-398。根据协议条款，BridgeBio公司将获得9000万美元的预付款、高达8.15亿美元的开发、销售里程碑付款以及分级特许权使用费。BridgeBio公司将继续领导其正在进行的I期单药治疗和联合治疗试验。然而在今年年初，BMS已悄然终止了这项合作协议。

联用疗效攻坚难

环顾各家药企SHP2抑制剂管线，会发现多在寻求联用。SHP2抑制剂的第一个“吃螃蟹者”诺华，在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上披露彼时临床进展最快的SHP2抑制剂TNO155实体瘤适应症的首次人体开放标签剂量递增/扩增试验，结果发现其单药疗效欠佳，但安全性与耐受性数据良好，便开启了SHP2抑制剂探索联用治疗的先河。但这一探索之路并不顺利，今年6月，诺华公布的2024年第二季度财报已不见SHP2抑制剂的身影。

最先开始从SHP2抑制剂撤离的大厂之一是赛诺菲。其于2022年12月取消了与Revolution Medicines公司的合作协议。两家公司的合作始于2018年7月，共同开发和商业化基于细胞酶SHP2生物学的靶向疗法RMC-4630，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和携带某些突变的其他类型癌症。

根据协议条款，Revolution公司获得5000万美元的预付款，赛诺菲将承担SHP2项目的研发费用。前者还可能获得超过5亿美元的开发和监管里程碑付款。

协议终止前，Revolution公司和赛诺菲已开始测试RMC-4630对多种癌症的疗效，包括与安进的KRAS抑制剂Lumakras（索托拉西布）联合使用，对非小细胞肺癌患者进行的Ⅱ期试验。

虽然赛诺菲对于终止该笔交易除了关于研发管线审查和重新确定优先顺序的类似措辞外，几乎没有透露任何细节。但业界仍可从安进公布的Lumakras联合RMC-4630的Ⅰb期临床结果一窥端倪：该联合疗法并未较Lumakras单药展现优势。此外，RMC-4630与B口服小分子MEK抑制剂cobimetinib联合治疗NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究（N=25）仅1例患者实现部分缓解，疗效欠佳。

仍有部分药企坚挺

不可否认的是，多笔SHP2抑制剂终止交易是大型制药公司对SHP2兴趣减弱的体现。

SHP2抑制剂的前景主要集中在其对调节RAS-MAPK激酶通路的能力上，而SHP2抑制剂和KRAS抑制剂联合使用是临床研究的主要策略。

尽管药效学证据表明SHP2抑制剂在KRAS G12C和表皮生长因子受体扩增肿瘤的临床前异种移植模型中具有单药疗效，但肿瘤仍未缩小。然而，首批进入临床的SHP2变构抑制剂RMC-4630和TNO155的疗效数据显示，这种作用机制本身作为抗肿瘤药物效果并不理想。而且人类临床数据证实了SHP2在大多数肿瘤类型中作为信号整合节点而非驱动致癌基因的生物学作用。

此外，KRAS抑制剂上市后在临床数据和市场表现上不如预期，也不得不让SHP2抑制剂参与者重新审视该新靶点的未来前景。

尽管已有多家跨国药企从SHP2撤离，但仍有一些公司保持信心，潜心新药开发。如默沙东于2021年1月与Taiho和Astex公司达成了合作协议获得了MK-0472，目前处于早期临床阶段。此外一些规模较小的公司也仍在竞争中。

2023年7月，加科思宣布终止与艾伯维关于SHP2抑制剂（包括实体瘤药物JAB-3312）的全球开发和商业化的一项交易。该交易的财务细节在2020年6月最初签署时并未披露，艾伯维获得了开发加科思SHP2产品组合（JAB-3068和JAB-3312）的独家许可。加科思保留了在中国大陆、香港和澳门开发该项目的选择权。

该笔交易终止时，JAB-3312正在进行全球Ⅱa期试验。加科思仍致力于继续推动该项目开发，包括将JAB-3312与该公司的KRAS G12C抑制剂glecirasib联合。目前该组合在中国治疗初治KRAS p.G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者已进入Ⅲ期临床试验阶段，已成为这一赛道研发速度最快管线。

SHP2抑制剂联合治疗也在探索不同的研究策略，除与不同靶向疗法联合应用外，还在与各种免疫疗法联合研究中。

随着对肿瘤生物学和发病机制，以及对肿瘤及其微环境了解日益加深，期望SHP2抑制剂新药研发前景日益明朗。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。