近日，FDA公布抗癌药物剂量优化指南。该指南名为《对用来治疗肿瘤疾病的人用处方药和生物制剂的剂量进行优化》，从2023年1月形成草案。最终版指南强调，针对抗癌药物的使用剂量并不存在“一刀切”的做法。

该指南不涉及首次临床试验的起始剂量选择，以及放射性药物、细胞和基因治疗产品、溶瘤疗法、微生物群或癌症疫苗的用药剂量，也不涉及儿科药物的开发。

进入多维优化时代

此前，抗癌药基本以细胞毒类化合物为主，彼时药物缺少精准靶点，剂量效应关系陡峭，因此剂量探索试验都是旨在评估最大耐受剂量（MTD）。然而近年来，激酶抑制剂和抗体等创新抗癌药物问世，能够在低于MTD的情况下达到最佳疗效。因此，传统的基于MTD的剂量选择模式可能不再适用，亟需采用更科学合理且严格的剂量优化方法。

此外，与可能只使用几个治疗周期的传统化疗药物相比，患者使用靶向药物的治疗时间可能长达几个月甚至几年，药物毒性会对患者的耐受性、依从性和生活质量产生较大影响。国际药物开发创新与质量联盟（IQ Consortium）的临床药理学领导小组（CPLG）指出，肿瘤药物研发已开启以多维优化为标志的新时代，需要更细致入微的研究方法。

本次发布的新指南鼓励企业在模型引导的药物开发（MIDD）机制下与FDA沟通。MIDD体现了定量药理学融入新药研发，是指利用数学和统计方法，通过建模与模拟，对生理、药理和疾病信息进行整合和定量分析，指导新药研发和决策。早在2017年，MIDD便被美国《处方药使用者付费法案第六次修订版》（PFUDA Ⅵ）认为是高效药物研发的重要推动因素，随后被大力推广。

此外，新指南指出，所有临床试验方案均应包含临床药代动力学（PK）采样和分析计划，充分评价PK特征（如线性、吸收、分布、消除和稳态）以及影响因素，并全面评估疗效、安全性和生物活性的暴露-效应关系。

数据方面，指南建议尽早建立群体PK模型，随着研究推进不断更新，用于分析暴露-效应关系和目标患者。药物上市前，应将所有受试者的PK和药效学（PD）数据进行合并建模，分析暴露-效应关系。

专项计划珠玉在前

该指南并非FDA探索肿瘤学药物剂量优化第一步。2022年，FDA便启动了Project Optimus（精准计量项目）计划，旨在改革肿瘤药物开发中剂量优化和剂量选择模式，适用于所有提交FDA药品评价与研究中心（CDER）的治疗性药物和生物制剂。提交生物制品评价与研究中心（CBER）的放射性药物、细胞基因疗法、肿瘤疫苗等除外。

Mirat Shah是Project Optimus计划的共同负责人之一，她表示，对患者来说，抗癌药的长期耐受性变得愈发重要，不仅可以使患者长期有效用药，还能保证良好的生活质量。比如，慢性腹泻等毒性反应虽然不会危及生命，但会极大影响患者的生活质量和继续用药的能力。

Project Optimus计划的主要目标就是开展教育并与药物开发商进行合作，对在研药物选择剂量，重点是最大限度地提高有效性、安全性和耐受性。Shah表示，在试验设计中，这种剂量优化方法对于新型靶向疗法和组合药物来说都很重要，因为与单一疗法相比，这些药物可能具有更大的叠加毒性。

Shah提到了近年来开展的一项临床试验，这项试验对两种剂量的Enhert进行研究，该药被用来治疗肿瘤中含有HER2突变的非小细胞肺癌患者。试验发现，患者使用较低剂量时的肿瘤反应率与较高剂量相似，还会带来安全性提高和间质性肺病/肺炎发生率降低的额外益处。因此，该药标签的推荐剂量采用了较低剂量。

Shah还强调，剂量优化需在药物开发的早期阶段进行。但这意味着药企在剂量探索阶段需增加受试者人数，观察期也会延长，进入确证性研究的时间也就随之推迟。如此一来，药企在早期研发过程中面临的复杂性增加，成本也加大，不少业内人士对此表示担忧。

对芝加哥大学个性化治疗中心主任Mark J.Ratain来说，变革计量优化的时机早就应该到来。他表示，所有药物都需要剂量优化，尤其是要关注具有高度靶向性的药物。

此前，Ratain带领团队对56种在美国获批的口服抗癌药进行分析，结果发现有21种药物在减少剂量的情况下不会降低功效。他认为“肿瘤学药物大多是以过量剂量批准”，亟需改革剂量方案。

而针对药物审批可能由此延误的担忧，耶鲁大学癌症中心开发治疗项目联合负责人BarbaraBurtness认为，随着项目向前推进，研究人员和生产商会根据FDA的要求开发药物，这种延误会被降低到最小程度。

重视早期概念验证

解决新型肿瘤学治疗药物的剂量优化问题，需要认识到癌症生物学的复杂性、肿瘤的多样性、治疗模式和组合产品的发展前景，以及在对病情严重的患者试验次有效剂量时可能面临的高风险。

为此，要充分利用先进技术和定量分析、真实世界证据和创新的临床试验设计，在整个药物开发生命周期中优化剂量，并且不影响药物的有效性。

由于这一主题日益重要，今年5月，CPLG肿瘤学剂量优化工作小组发布抗癌药研发剂量优化白皮书，展示了2022年4月发起的调查结果并给出优化建议。该调查对FDA近年来发布的抗癌药剂量优化相关上市后要求/上市后研究承诺（PMR/PMC）进行评审，结果发现上市后的剂量优化工作不甚理想：25%的药物在调查期内相关工作正在进行、待定或延迟，在已完成/提交PMR/PMC的13个新分子实体中，只有2个修改了标示剂量。

鉴于肿瘤学药物开发具有多维优化和因缺乏临床相关疗效而失败率较高等特点，白皮书建议，在开展剂量优化工作之前，应先确定“无悔剂量”（No-regret dose），即在确保安全性的同时能充分展现药物作用机制的最佳剂量。该剂量应用于早期概念验证（PoC）评估。

白皮书建议，优先进行PoC和患者群体选择，确保药物在合适的人群中表现出疗效后，再进一步进行剂量优化。此外，研发过程中应建立早期疗效信号，减少无效治疗暴露。在试验过程中，建议基于患者反应进行灵活剂量调整。同时，白皮书提醒药企应树立全局思维，在剂量优化过程中需考虑全球不同的护理标准，这可能影响量化目标的合理性和有效性。

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