百时美施贵宝（BMS）开发的全球首个TYK-2变构抑制剂Sotyktu最早于2022年9月9日在美国获批上市，而后相继在日本、加拿大、澳大利亚、欧盟、中国、新加坡获批用于治疗成人中重度斑块状银屑病。目前，尚无第二款TYK-2抑制剂问世。最初，BMS乐观预测Sotyktu销售峰值在40亿美元，不久后，武田60亿美元布局同赛道管线TAK-279，众多药企也争相踏入这一赛道，似乎前方一片坦途。

但现实不如想象美好。近日，此前声称“要把Sotyktu比下去”的Ventyx Biosciences公司宣布在研变构TYK-2抑制剂VTX958在中重度活动性克罗恩病（CD）患者进行的Ⅱ期研究未达主要终点。TYK-2抑制剂赛道，前景如何？

40亿市场开拓艰难

要分析TYK-2抑制剂赛道，笔者认为可先从Sotyktu说起。今年上半年，BMS总营收240.66亿美元，与去年同期相比增长7%，其中Sotyktu销售额增速虽比去年同期大增137%，但销售额仅0.97亿美元。

往更早时间看，2023年Sotyktu第一个完整销售年全球销售额为1.7亿美元，按照Evaluate Pharma总结的重磅炸弹放量曲线来看，产品首年销售额需超过2亿美元，才更可能成为销售额达十亿美元的药物。显然Sotyktu未满足要求，与当初乐观预测相差甚远。

彼时，BMS对Sotyktu的乐观期望来自银屑病（PSO）和银屑病关节炎（PsA）、炎症性肠病（IBD）以及系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征（SjD）几大细分市场。

PSO&PSA市场方面，在Sotyktu之前，PSO市场口服靶向药只有PDE4抑制剂Apremilast，后来Sotyktu通过国际Ⅲ期头对头试验打败Apremilast，取代Apremilast市场看似稳操胜券。

但BMS的第一次希望并未如愿：Apremilast最早于2014年上市，届时二代生物制剂还未上市，药企有足够时间进行市场教育。对比之下，Sotyktu上市时全球已获批超过5款二代生物制剂（疗效确切、安全性高、可及性好）；再者，Apremilast用药经验多，临床普遍反馈“安全”；更不必提Apremilast不用做筛查易于启动治疗、肿瘤患者可用这些独有的优势。PSO市场开拓乏力，PSA市场难上加难。

IBD市场方面，昨日之星百亿美元药物乌司奴单抗作用于IL-12/IL-23通路，Sotyktu也作用于IL-12/IL-23通路，有望获批IBD适应症。然而，Sotyktu的溃疡性结肠炎（UC）Ⅱ期疗效和安慰剂类似。无独有偶。7月29日，Ventyx bioscience公司TYK-2变构抑制剂-VTX958折戟CD Ⅱ期，二者共同证明：单纯抑制TYK-2对于IBD远远不够。

至此，SLE/SjD市场成了BMS为数不多的希望，只要获批，销售额十亿美元不是梦。SLE和SjD是两种最难、异质性最强的系统性免疫病，有极大不确定性。辉瑞开发的JAK1/TYK-2抑制剂brepocitinib曾折戟SLE Ⅱ期，礼来多年勇闯SLE，屡经失败。

Sotyktu情况如何？其SLE试验交卷时间至少要到2025年底，SjD至少要到2026年底，暂且观望。

研发思路各有千秋

Sotyktu开拓市场艰难，其他药企如何探索解题思路？据笔者梳理，TYK-2抑制剂研发思路共两种，一种追随辉瑞brepocitinib的思路，开发TYK-2/JAK1双靶点竞争性抑制剂；一种追随BMS思路，做选择性TYK-2变构抑制剂，各有千秋。

从机理上看，TYK-2/JAK1抑制剂疗效可能更好，高选择性TYK-2变构抑制剂则安全性更胜一筹。两种开发思路对于不同疾病、同一疾病的潜力并不相同，很大程度上取决于现有竞争对手实力如何。

截至7月30日，国内共21款在研TYK-2抑制剂，百济神州、翰森、诺诚健华、石药、杭州高光两种思路的管线皆有布局；TYK-2是诺诚健华最重要的管线，拥有变构和竞争性抑制剂两种管线；国内文达医药-FZ007则发力靶向神经炎症TYK-2抑制剂。

CNS可能成为明星赛道

除了在自身免疫疾病赛道竞跑，TYK-2抑制剂下一站将是哪里？笔者认为，减少中枢神经系统（CNS）炎症将是重要方向。

从BMS来看，其TYK-2抑制剂管线保持以往风格，两条在研TYK-2抑制剂管线包括lomedeucitinib（PSO临床Ⅱ期）和BMS-986465（神经炎症Ⅰ期），神经炎症是TYK-2的新起点。

2023年12月，Sudo Biosciences公司宣布完成1.16亿美元B轮融资，用于将两款TYK-2候选管线推进到临床；2024年1月，Myrobalan Therapeutics公司宣布完成2400万美元的A轮融资，致力于开发口服神经修复疗法，包括用于减少神经炎症的TYK-2变构抑制剂。

目前海外差异化比较明显的TYK-2管线为组织器官特异性TYK-2抑制剂（皮肤/胃肠道/CNS/外周限制性），以及Kymera公司开发的TYK-2蛋白降解剂。

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