发布时间:2024-08-01 15:16:14作者:张琦来源:医药经济报
近日,恒瑞医药新型高选择性CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利片联合HRS-1358片联用治疗乳腺癌获批临床;石药集团哌柏西利片在国内获批上市,拿下该药物剂型国内首仿,准备冲击千亿元乳腺癌市场。
自第一三共和阿斯利康研发的德曲妥珠单抗重塑HER2分型乳腺癌治疗格局以来,乳腺癌药物研究在近些年进展飞快,哪些赛道值得关注?
早发现早治疗更多获益
乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下,发生增殖失控的现象。按照疾病进程,乳腺癌可以分为早、中、晚期、复发或转移型。乳腺癌患者中,早期约占78.3%,中期16.9%,晚期或转移乳腺癌占4.7%。从五年生存率上看,早期患者可以达到90%,而晚期或转移乳腺癌的生存率仅为20%,因此,早发现早治疗才能更多获益。
按分子分型来看,通过检测ER(雌激素受体)、PR(孕激素受体)、HER2和KI-67四个免疫组化指标,可将乳腺癌分为LuminalA型、LuminalB型、三阴性(TNBC型)和HER2阳性。ER和PR通常一起表达,统称为激素受体,简称HR。
临床上基于不同分型,可选择包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗手段。此外,还可根据患者是否绝经、是否转移、家族史等因素,进一步提升治疗方案个性化和精准度。
CDK4/6抑制剂耐药难题待解
HR+/HER2-类型的乳腺癌通常生长缓慢,预后较好,人数也最多,约占总体乳腺癌患者的70%。由于激素水平高表达,采用内分泌治疗效果很好,这类患者Ⅰ期五年生存率能达到99%。
此类患者可采用内分泌治疗作为主要辅助治疗方式。CDK4/6抑制剂的出现,为乳腺癌内分泌治疗带来了新突破。这类药物通过阻断细胞周期,抑制肿瘤细胞的增殖。目前,CDK4/6抑制剂与内分泌治疗药物联合使用已是HR+/HER-2-乳腺癌的标准一线治疗方案。
辉瑞的哌柏西利是全球首款上市的CDK4/6抑制剂,作为辉瑞的重磅肿瘤药物,其在2018-2022年,销售额从41.18亿美元提升至51.2亿美元。2023年1月,哌柏西利化合物专利到期,多家仿制药企进场,该年此药销售额同比下降6%至47.53亿美元。
但美中不足的是,患者可能发生对CDK4/6抑制剂的原发或获得性耐药,亟待业界化解。
7月18日,正大天晴宣布递交1类新药CDK2/4/6抑制剂库莫西利胶囊联合氟维司群注射液的上市申请,已获CDE受理,可能为攻克现有CDK4/6抑制剂的耐药难题提供解题思路。
无独有偶,前段时间美国FDA也批准BioTheryX公司设计的CDK4/6双功能降解剂BTX-9341新药临床研究申请(IND),其Ⅰ期研究已在7月初开启,剑指CDK4/6抑制剂耐药机制。
Trop-2 ADC赛道热度正酣
HER2+/(HR+/HR-)型的乳腺癌患者占比为15%~20%,这类患者对激素不敏感,临床一般会使用靶向药或者联合用药。HER2是一种生长因子受体,过度表达或扩增与乳腺癌的发生和进展有关。抗HER-2治疗旨在抑制这种受体的活性,控制肿瘤的生长和扩散,其靶向药物经历了从单抗到小分子,再到抗体药物偶联物(ADC)的发展过程。
值得注意的是,ADC药物和PAPR抑制剂的出现,也为最凶险的TNBC型乳腺癌患者带来更多生存曙光,PD-1抑制剂也开始有此适应症获批。
2018年,FDA批准了阿斯利康和默沙东PAPR抑制剂Lynparza的新适应症,用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次获批用于治疗乳腺癌。10%~15%的TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变,针对这类病患,PARP抑制剂效果更加明显。今年1月,这一适应症在国内的上市申请已获得受理。
Trop-2 ADC药物是HER2阴性乳腺癌领域的研发热点,包括Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264。其中,戈沙妥珠单抗作为全球首创的ADC,被批准用于治疗无法切除局晚期或已接受过两种或两种以上治疗的TNBC成人患者。
阿斯利康与第一三共的第二款ADC药物Dato-DXd在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上表现尤其亮眼,在晚期HR+/HER2-和三阴性乳腺癌领域体都显现出了积极的疗效和安全性。
科伦博泰的核心产品SKB264(芦康沙妥珠单抗)的上市申请已于2023年12月获国家药监局受理,且纳入优先审评。用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段)的不可切除的局部晚期,或转移性TNBC成人患者。
TNBC型乳腺癌拓荒恰当时
科学技术的发展对药物研究的推动也同样应用在乳腺癌药物研究中,如AI技术、纳米技术和基因编辑技术等。展望未来,各类治疗方式将如何迭代?
据笔者观察,内分泌治疗方面,创新方向旨在更精确地调节雌激素受体,以改善疗效和减少副作用。PROTAC技术提供了靶向降解ER受体的策略,全球范围内在研的PROTAC药物200余种,Arvinas公司和辉瑞联合开发的ARV-471是这一类别的佼佼者,用于治疗早期或局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者,目前已进入临床Ⅲ期,国内的临床试验申请也已获CDE受理。
靶向药物方面,最多的是针对HER-2的靶点。2024年ASCO大会上,呈现出现有药物扩充适应症或治疗时间前移的态势。如阿贝西利在针对CDK4/6进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌中显示获益;德曲妥珠单抗在HR+/HER2低表达类别中体现优势,冲击一线HER2+转移性乳腺癌的治疗;新型埃坡霉素类抗微管抑制药物优替德隆有望突破乳腺癌脑转移治疗瓶颈,展现对脑转移患者的潜力。
而由于TNBC型乳腺癌存在巨大的未被满足的临床需求,对新药的期待最为迫切。Insight数据库显示,中外企业针对该亚型创新药物的在研管线都是最多的,其研发阶段主要集中在临床前期。其余分型的在研药物研发阶段基本集中在临床Ⅱ期。
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