细菌的抗生素耐药性（AMR）问题已成为全球范围内医疗保健系统面临的一个日益重大的挑战，临床医生不得不竭力治疗一系列严重并可能致命的感染性疾病。目前，学界发现磷酸-N-乙酰胞壁酰基五肽转移酶（MraY）有望成为抗耐药菌研发新靶点。但由于该物质合成工艺复杂，对天然产物进行化学修饰难度大，一直是学界努力攻破的瓶颈。

近期，北海道大学药学院、北海道大学药学院药物发现研究与教育中心和杜克大学医学院生物化学系联合开发针对MraY抑制剂天然产物优化策略，成果发表在《自然通讯》杂志上。

MraY酶是一种细菌跨膜酶，会催化一种特定的细菌生存所必需的脂质I分子的形成，几种已知的MraY酶活性抑制剂需要进一步改进。

据相关负责人介绍，研究团队使用了4种已知的MraY酶抑制剂，开发了一个药物发现平台（原位构建库方法），结合了天然产物衍生物的综合合成方法，开展了直接的生物活性评价。

具体来看，该研究团队将已知的抑制剂划分为MraY酶结合区域（核心）和活性调节区域（附属），从7个核心区域和98个附属区域中，合成了一个包含686个MraY酶抑制剂的类似物库。通过检测类似物的MraY酶活性，鉴定出8种具有较强的MraY酶抑制和抗菌活性的类似物。

在分解天然产物后，研究团队将醛基附着在核心区域上，将肼基附着在附属区域。这些基团相互反应形成腙键（Hydrazone bond），促使研究团队能够直接创建类似物库。

团队对8种类似物以稳定的形式重新合成，并验证了其有效性。类似物2对耐药菌株的有效性最高，其次是类似物3和6。此外，类似物2在小鼠感染模型中很有效——在活体动物中证明有疗效是成功开发新药的关键一步。

早期迹象还表明，目前确定的候选药物对目标细菌以外的细胞毒性较低，有望实现较高安全性。

另据研究人员补充，此研究技术还展示了药物发现新方法的更多潜力，可将其应用于识别与微管蛋白结合的天然产物如埃埃博霉素B、紫杉醇和长春碱等抗肿瘤药中的活性成分。据悉，研究团队在一个月内就建立了一个包含588个类似物的模拟库。

新方法若能应用于其他类别的药物，将在药物开发方面又开辟了一条广泛适用的新途径。

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