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多发性骨髓瘤格局生变

发布时间:2024-07-31 14:55:12作者:王迪 编译来源:医药经济报

近日,百时美施贵宝(BMS)宣布终止其BCMA双特异性抗体alnuctamab用于改善复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者无进展生存期的Ⅲ期临床研究。该研究于今年1月提交申请,仅数月后便宣布中止。BMS发言人表示,鉴于MM形式正在不断变化,此举意在将产品线集中在“最适合开发”的资产,alnuctamab已不符合该标准。目前,BMS在MM领域以小分子药物和CAR-T疗法为主。

MM作为血液系统第二大常见恶性肿瘤,已有多家巨头和新锐企业布局。彭博资讯(BI)指出,2023年,BMS和强生占据了MM市场91%的份额,但这两家竞争对手在以不同的轨迹发展:分析人士预测,到2030年,强生将成为这一市场规模最大的参与者,BMS将从头部梯队滑落,而辉瑞、再生元、吉利德和Arcellx公司等后来者将攫取更多的市场份额。此外,葛兰素史克(GSK)近日正试图让Blenrep重返市场,可能会在这一市场掀起波澜。

强生欲称霸 BMS将式微

BI预测,2030年MM药物总体销售额将达到330亿美元,比2023年增长近100亿美元。MM赛道强生预计称霸早已有迹可循:强生的Darzalex作为首个靶向CD38的单克隆抗体获FDA批准上市,2023年销售额已达到97.44亿美元,同比增长22%,预计今年将迈过百亿美元大关,已是MM治疗中坚力量。

但到2030年,受美国《通货膨胀削减法案》(IRA)的影响,Darzalex的预计销售额达147亿美元,也将进一步影响其新型皮下注射制剂版本Darzalex Faspro的销售。

在MM双特异性抗体领域,强生和Genmab公司除了合作推出Darzalex外,也将Tecvayli推向市场。

BI分析师认为,辉瑞的Elrexfio和再生元的linvoseltamab将向Tecvayli发起挑战。

强生在该赛道的崛起将与BMS的下跌形成反差。在收购新基(Celgene)公司之后,BMS成为骨髓瘤领域收入规模最大的公司。

但随着Revlimid仿制药进入市场,该药销售业绩大受影响,2023年的销售额下降了近40%。BI分析师预测,到2026年,该药在美国市场上的销售额将几乎被完全吞噬。

值得注意的是,行业媒体Evaluate也在近期发布的2030年制药行业预测报告中指出,到2030年强生将位居肿瘤学产品销售额冠军,BMS因在创新方面不力,掉出该预测榜前5名。

CD38单抗:后来者赛诺菲直追

尽管强生的Darzalex已占据先发优势,还是有后来之师跃跃欲试。赛诺菲CD38单抗Sarclisa便是其中之一。

近期赛诺菲开展的Ⅲ期IMROZ试验显示,对于不符合干细胞移植、新近被确诊为MM的患者来说,将Sarclisa加入到由武田的Velcade、BMS的Revlimid和类固醇地塞米松(dexamethasone)组合而成的药物VRd中,可将这些患者发生疾病进展或死亡的风险降低40%。在这项试验中,Sarclisa-VRd组与VRd的疗效进行对比。

经过近五年的中位随访,VRd组的中位无进展生存期(PFS)结果达到了54.3个月。Sarclisa-VRd治疗方案的中位PFS尚未确定。从目前的趋势来看,研究人员估计,Sarclisa-VRd的中位PFS将达到90个月左右。

从衡量微小残留病灶(MRD)的治疗反应来看,55.5%接受Sarclisa-VRd联合治疗的患者获得了MRD阴性的完全反应,而VRd组的这一比例为40.9%。对这两组患者来说,分别有46.8%和24.3%的人至少持续了一年时间的MRD阴性。

Sarclisa目前以输液形式给药,赛诺菲正在研发一种半自动器械实现皮下给药,以及传统的手动注射。皮下注射Sarclisa将对强生的Darzalex Faspro构成直接的威胁。

值得关注的是,在今年4月举行的一次顾问委员会会议之后,FDA似乎准备将MRD作为一个替代性终点,以加快MM药物的审批进度。如果FDA开始将MRD作为一个可批准的终点,赛诺菲将处于非常有利的地位。

CAR-T:传奇生物 Carvykti大步向前

传奇生物与强生合作研发的CAR-T疗法Carvykti正在此赛道大步向前。7月2日,强生和传奇生物宣布,Ⅲ期CARTITUDE-4试验中总生存期数据积极。该试验将Carvykti与标准组合治疗药物用于既往接受过1~3种疗法的骨髓瘤患者进行比较。在这项研究中,使用的标准治疗方案包括武田的Velcade或强生的Darzalex联合BMS的Pomalyst和皮质类固醇地塞米松。

在这次试验结果公布之前,Carvykti就已经在今年4月获得FDA的批准,成为治疗MM的二线疗法,当时基于CARTITUDE-4试验的数据显示,与标准疗法相比,这只BCMA靶向CAR-T疗法可以将疾病进展或死亡的风险降低59%。

现在,总生存期试验数据让Carvykti进一步领先于BMS的CAR-T 疗法Abecma,后者被批准为三线治疗药物,但没有证据表明带来延长生命的益处:在Ⅲ期KarMMa-3研究中,与标准组合治疗药物相比,当用于既往接受过2种治疗但遭遇失败的患者时,Abecma让患者在无进展生存期上得到了51%的改善。但是,在对对照组患者交叉调整之前,研究人员没有发现在总生存期上会带来治疗益处。鉴于数据的成熟性,KarMMa-3研究在总生存期指标上可能不具有统计学意义。

Carvykti在总生存期上呈现出确切的治疗好处,也可以帮助缓解FDA对该药标记早期死亡信号带来的担忧。在做出二线治疗批准决定之前,FDA注意到,在随机分组后的前10个月内,CARTITUDE-4试验中被分配接受Carvykti治疗的患者比对照组患者更有可能导致死亡。这种早期死亡率增加的问题已成为Carvykti 药品标签“警告和注意事项”部分的第一项。Abecma也携带类似的警告信息。

对Carvykti和此类CAR-T疗法来说,另外一个积极的进展是FDA最近根据一项名为风险评估与减轻策略(REMS)的安全监测计划,降低了对现有CAR-T疗法的报告要求。

由于存在潜在性危险的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性的风险,CAR-T疗法只能在REMS框架下提供。但如今,这些个性化细胞疗法应用逐步积累经验,FDA认为应该修改REMS计划,以最大限度减轻医疗保健系统的负担。

随着二线治疗获得批准和患者群体扩大,强生和传奇生物正在努力强化Carvykti的市场供应能力,目标是到2024年底产能比2023年翻一番。除了二线治疗获批以外,FDA还扩大了Carvykti的生产规格,可提高其生产成功率。

ADC:GSK在美撤市药物欲回归

2022年11月,全球首款靶向BCMA的ADC药物Blenrep因未能满足一项关键性试验的要求,其研发公司GSK决定撤回该药的美国上市许可申请。不过,近期两项关键性背靠背试验相继取得胜利,让业界对这款药物上市重新燃起了希望。

GSK首席商务官Luke Miels表示,FDA可能批准Blenrep用于二线治疗MM,GSK的目标是要取代强生的Darzalex。

在Ⅲ期DREAMM-7试验中,与Darzalex相比,Blenrep将疾病发生进展或死亡的风险降低了59%,这两种药物分别与武田的Velcade和类固醇地塞米松组合联用。

在Ⅲ期DREAMM-8 研究中,与Velcade相比,Blenrep将癌症发生进展或死亡的风险降低了48%,这两种药物分别与BMS的Pomalyst和地塞米松组合联用。

但需指出的是,使用Blenrep可能引发眼部毒性。但Miels表示,这种眼部问题是可逆的,不会导致失明。

GSK雄心勃勃,正探索将Blenrep转向一线治疗的潜力。当GSK在2022年决定将Blenrep撤出市场时,也并没有缩减其在美国的血液学商业团队规模。Miels预计该药物最高年销售额有望达到30亿英镑(约合38.61亿美元)。

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全球MM药物盘点

根据市场调研机构DelveInsight公司发布的报告,目前有超过75家生物制药公司参与研发MM药物,在研MM产品超过80款。

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