近期，恒瑞医药靶向人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1811公布治疗HER2表达或突变晚期实体瘤的Ⅰ期研究结果，数据积极。该药已6次纳入突破性治疗品种。

HER2可以说是ADC领域最具活力和影响力的细分赛道，2023年，第一三共和阿斯利康的Enhertu（23.2亿美元）以及罗氏的Kadcyla（22.3亿美元）占据全球ADC药物营收榜冠亚军宝座。这一“霸榜”也持续至2024年第一季度。当前，靶向HER2 ADC赛道呈现怎样的格局？

上市三强争锋

HER2是酪氨酸激酶的跨膜受体，是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员，该家族还包括HER1、HER3和HER4，每个都包括细胞外结构域、亲脂性跨膜区域、含有酪氨酸激酶的细胞内结构域和羧基末端区域。这四个成员对于通过配体依赖性活性形式或独立的同源二聚体或异二聚体调节细胞增殖和分化至关重要。

HER2的细胞外结构域在活化状态下与其他成员有所不同，它可以在不需要结合配体（如生长因子或激活剂）的情况下形成二聚体，并触发细胞内信号通路。一旦形成活化的二聚体，HER2能够通过多条信号通路，如PI3K/AKT、MAPK和JAK/STAT通路等，调节细胞的增殖和存活。这些信号通路对细胞的正常功能和增殖起着重要的调节作用。

目前，越来越多的证据表明HER2在各种癌症中过表达，例如乳腺癌、胃癌、肺癌和卵巢癌。其中高达15%~30%的乳腺癌患者携带HER2基因扩增和过表达。因此，HER2被认为是乳腺癌的重要预后因素，也是治疗各种HER2阳性癌症的有效治疗靶点。

目前，全球范围内有3种HER2 ADC药物获批，分别是Kadcyla、Enhertu和Disitamab vedotin（RC48，爱地希）。

罗氏开发的Kadcyla是第一个获得FDA批准的抗HER2 ADC，适应症主要集中于乳腺癌。其由曲妥珠单抗通过硫醚接头与美登素衍生物DM1偶联组成。DM1有效抑制微管蛋白聚合并阻断有丝分裂，从而导致细胞凋亡。

Enhertu是第二款获得FDA批准的抗HER2 ADC，适应症主要集中于乳腺癌、非小细胞肺癌等。其药物抗体比（DAR）为8，高于Kadcyla（3.5）。同时，Enhertu使用DXd（一种有效的拓扑异构酶I抑制剂）作为载体药物，其抗肿瘤活性是常规化疗药物的约1000倍，可有效避免交叉耐药。此外，DXd具有更好的细胞膜通透性，可以穿透细胞膜进入邻近的肿瘤细胞，发挥强大的旁观者效应。

荣昌生物开发的RC48是一种创新的HER2 ADC，由一种新型HER2靶向单克隆抗体disitamab组成，通过蛋白酶可裂解的mc-vc接头与MMAE偶联。与曲妥珠单抗相比，disitamab靶向HER2受体的不同表位，对HER2靶向具有更好的分子亲和力。

2021年，RC48在中国获得有条件上市，用于治疗已接受至少两种全身化疗方案的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，以及HER2表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

在研前仆后继

目前，许多在研HER2 ADC也专注于癌症领域，其中出现不少中国创新药企的身影。

尽管许多HER2 ADC获得批准，但也有不少HER2 ADC在临床开发中失败，甚至由此导致企业一蹶不振。获批的HER2靶向ADC已经显著使癌症患者受益，在研ADC新秀可能会提供进一步的益处，期待未来能看到更多数据。

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