有些新药研发之初，在拟定适应症赛道屡次折戟，“无奈”转换赛道焕发生机，甚至摇身一变成为畅销单品。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）领域，便有药物曾欲征战代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）沙场，却在PBC赛道发光。

近日，益普生和Genfit公司开发的Iqirvo（elafibranor）被FDA加速批准用于治疗PBC，成为第三款PBC获批药物。此外，吉利德的在研PBC新药也向FDA递交了上市申请，今年8月见分晓。

现有治疗选择少

PBC是一种由肝脏胆管渐进性破坏引起的慢性进行性自身免疫肝病，会导致胆汁和毒素积聚，使肝脏出现炎症和纤维化，发病机制尚不明确。该病常见症状是感到疲倦和皮肤发痒，许多患者在首次确诊时无症状，女性患PBC的概率是男性的9倍。

目前尚无治愈PBC的方法，全球获批治疗药物仅3款。1997年，熊去氧胆酸（Ursodiol/UDCA）成为美国FDA批准的第一种用于PBC的药物。UDCA通过稀释胆汁酸池，减少胆汁淤积。作为一线治疗药物，它改善了患者的预后。然而，大约40%的PBC患者对UDCA应答有限，且有5%~10%的患者服药后出现体重增加、脱发或胃肠道副作用而不能耐受。

为更准确地评估患者的预后，优化临床试验设计，提高药物疗效评估的准确性，业界开发了包括GLOBE评分在内的新预后评分系统。GLOBE评分可预测PBC患者的长期预后。

2016年，奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）成为FDA批准的第二只PBC治疗药物，其获批主要基于患者体内碱性磷酸酶（ALP）水平得到改善，此为评估肝脏损伤程度的关键生物标志物。

OCA是一只二线治疗药物，作为UDCA的辅助剂，或者对UDCA无法耐受的患者的单一疗法。在Ⅲ期POISE试验（N=216）中，46%~47%接受OCA治疗的患者达到主要终点，而对照组患者的这一比例为10%。

根据市场调研机构Next Move Strategy Consulting公司提供的数据，2023年，全球PBC药物销售额达到8.71亿美元，预计2024-2030年，销售额将以年复合年增长率（CAGR）9.8%的速度增长，届时销售额将达到16.80亿美元。

新兵发展有短板

Iqirvo是一只“First-in-Class”过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，曾被宣称是治疗MASH的潜在性重磅炸弹药物，但彼时试验数据不佳。2021年，益普生以4.8亿欧元（约合5.15亿美元）的价格从Genfit公司获得该药治疗PBC的许可。

值得注意的是，Iqirvo并非首个在MASH领域碰壁的PBC药物。OCA在获批治疗PBC后，欲扩展适应症至MASH，并迅速推进至临床Ⅲ期试验，却因易引发严重瘙痒症状等一系列风险铩羽而归。

FDA基于Ⅲ期ELATIVE试验数据加速批准了Iqirvo用于PBC。数据显示，Iqirvo能显著降低ALP水平。根据ALP水平评估，Iqirvo治疗组的生化反应率为51%，而安慰剂组仅为4%。此外，Iqirvo组还达到了关键的次要终点，使15%的患者ALP水平正常化，而安慰剂组为0%。

不过，Iqirvo能否获得完全批准，还将取决于后续验证性试验，试验将确定Iqirvo是否能提高生存率，并防止腹部肿胀或胃肠道出血。

Iqirvo和OCA均被批准与UDCA联合用于PBC，或者作为单一疗法，用于那些无法使用UDCA的患者。也就是说，Iqirvo站上牌桌，直接与Intercept公司上市销售长达8年之久的OCA展开竞争。市场分析人士估计，到2027年，Iqirvo的销售额将达到1.93亿欧元（约合2.07亿美元），销售峰值达到4亿欧元（约合4.29亿美元）。

不过，患者使用Iqirvo后瘙痒症并未减轻，可能成为其竞争时的“阿喀琉斯之踵”。

在研明星蓄势待发

Iqirvo是首款获批用于PBC的PPAR激动剂，还有一些潜力新秀蓄势待发。近期，吉利德更新了肝病治疗药物seladelpar的Ⅲ期ENHANCE试验积极数据，为其不久后申请上市成功增添信心。

seladelpar同Iqirvo一样，均曾在MASH领域折戟。2019年6月，seladelpar治疗MASH的Ⅱb期临床试验未达主要终点，治疗组患者肝脏脂肪含量（LFC）的减少程度劣于安慰剂组。再加上该药有潜在的肝损伤风险而停止试验。

今年2月，当吉利德以43亿美元收购CymaBay Therapeutics公司时，seladelpar的Ⅲ期试验已可圈可点。吉利德将其Ⅲ期研究和早期试验中将参与者汇聚到了一起，生成了一个包含300多名PBC患者的数据集，在6月初举行的欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上发表。在参与早期试验的使用seladelpar长达24个月的患者（N=99）中，70%的人达到了综合反应终点，该终点着眼于肝脏健康的多种标志物。在24个月时，42%的参与者ALP水平正常化。

吉利德还报告了受试者瘙痒症状得到持续改善。从接受治疗的12~24个月，患者瘙痒的平均减轻程度略有下降，在两次分析期间从3.8分降至3.1分。吉利德将这一影响看作seladelpar的一个关键优势。

另一项开放标签的ASSURE研究包括了174名患者，之前已经参与了seladelpar的另外一项研究，并且对UDCA应答欠佳。这些患者每天口服10mg seladelpar，几乎所有患者都是女性，也接受UDCA治疗。

最终，共有148名患者完成了为期12个月的治疗。中期研究数据显示，有70%的患者达到具有临床意义的综合反应终点。在所有接受seladelpar治疗的患者中，37%的患者ALP水平恢复正常。

有关肝损伤的其他生物标志物也出现下降。具体来说，与基线水平相比，总胆红素下降9%，γ-谷氨酰转移酶（GGT）下降36%，丙氨酸转氨酶（ALT）下降25%。

吉利德报告称，没有出现与治疗相关的不良事件，4.6%的患者因不良事件而停止用药。鉴于seladelpar的试验表现，有业内人士认为其有潜力成为“Best-in-Class”疗法。

2023年12月，seladelpar的批准申请被提交给FDA。FDA预计将在8月14日对seladelpar上市申请做出决定。

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市场呼唤更多新药

近年来，对PBC的分期、自然历史、预后和治疗等研究取得了重大进展。一个重要的变化是，2015年11月以来，国际上正式将原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎（PBC），缩写形式不变，主要是大多数患上这种疾病的人并没有肝硬化。

目前有一些药物正在被评估作为PBC的治疗选择，其中碱性磷酸酶（ALP）的改善是一个主要终点。大多数试验都记录了ALP水平的变化，尽管一些研究没有报告GLOBE评分，但ALP发生的变化可以转化为GLOBE评分的变化。

根据DelveInsight公司发布的最新报告，目前有28家以上的药企在开发PBC药物，在研药物超过28款。这些药物可以被划分为：过氧化物酶体增殖因子激活受体（PPAR）激动剂、NOX抑制剂、非胆汁酸FXR激动剂、FGF-19类似物、Budesonide和IBAT抑制剂。

此外，免疫调节剂、抗逆转录病毒疗法、抗氧化剂和间充质干细胞等其他药物也正在被评估作为PBC的治疗选择。不过，这些研究大多数仅限于小样本患者，仅报告ALP水平的下降。

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