近年来，随着靶向治疗的发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗，但其获得性耐药问题亟待解决。目前临床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI药物治疗进展患者，最佳的治疗选择仍然有限。

近日，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的Ⅲ期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析结果被2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）收录，由张力在ASCO会上做口头报告。研究结果同步被国际权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表，为这一难题提供“中国学者+本土新药”的解决思路。

国产首创双抗新药闪耀

据悉，HARMONi-A研究是首个比较依沃西单抗联合化疗与单独化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）疗效的双盲、安慰剂对照、随机的Ⅲ期研究。

“依沃西单抗联合化疗”突破EGFR-TKI治疗后耐药的临床困境，为EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者带来全新的标准治疗方案。HARMONi-A研究也彰显了“中国学者+本土新药”组合的强劲实力，是国际学术界对国产首创双抗新药方案的认可。

2021年11月，张力牵头的Ⅲ期HARMONi-A研究在中国启动，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者，随机（1:1）接受依沃西单抗（n=161）或“安慰剂（n=161）联合培美曲塞+卡铂Q3W”4个周期治疗，随后接受“依沃西单抗+培美曲塞”或“安慰剂+培美曲塞”的维持治疗。

该研究主要终点是根据RECISTv1.1标准由独立放射学评审委员会（IRRC）评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。

无进展生存期显著延长

经过近3年的多中心双盲、安慰剂对照、随机的Ⅲ期研究，HARMONi-A研究呈现出令业界惊喜的结果。

截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，期中分析结果显示，依沃西单抗联合方案相比化疗可显著延长患者PFS（7.06个月VS.4.8个月，HR=0.46，95% CI：0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险达54%。依沃西单抗联合化疗在3个月（94.7%VS.69.7%）、6个月（55.4%VS.33.1%）和9个月（37.9%VS.18.3%）的无进展生存期率均高于单独化疗。

亚组分析显示，几乎所有预设亚组都观察到与总人群一致的PFS获益，并具有显著统计学意义。在接受第三代EGFR-TKI治疗失败（HR 0.48，95% CI:0.35~0.66）、基线有脑转移（HR 0.40，95% CI:0.22~0.73）、EGFR突变为19号外显子缺失（HR 0.48，95% CI: 0.32~0.73）以及T790M突变阳性（HR 0.22，95% CI:0.09~0.54）的患者亚组中，依沃西单抗联合方案均显示出PFS获益优势。

具备明显长期获益趋势

除PFS、降低疾病进展或死亡风险方面优势外，依沃西单抗联合化疗对比化疗组的客观缓解率（ORR）为50.6%（95% CI:42.6~58.6）和35.4%（95% CI:28.0~43.3）。截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位总生存期为17.1个月，对照组中位生存期为14.5个月，降低死亡风险20%（HR 0.8，95% CI:0.59~1.08）。敏感性分析显示，依沃西单抗联合方案组观察到生存期有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR 0.77，95% CI:0.56~1.07）。

研究结果表明，HARMONi-A方案整体安全可控，两组间常见不良反应发生率无明显差异。两组的治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率分别为61.5%和49.1%，其中最常见的为化疗相关不良事件。≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为6.2%和2.5%；≥3级VEGF相关不良事件发生率为3.1%和2.5%。

肿瘤免疫治疗中国力量

目前第三代TKI药物在全球大多数地区已成为EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗。根据当前《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》，第三代TKI药物治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。

HARMONi-A方案显著改善了EGFR-TKI经治后NSCLC患者的PFS，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗，依沃西单抗联合治疗组和化疗组接受该类治疗的患者分别占86.3%和85.1%，脑转移患者分别有21.7%和23.0%。依沃西单抗联合化疗显著改善了意向治疗人群的PFS。亚组分析还显示，在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，无论是在一线治疗还是二线治疗中使用依沃西联合化疗，均显著改善了PFS。

2024年5月，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性nsq-NSCLC被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。同时，依沃西单抗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心Ⅲ期HARMONi研究已经在高效开展中，这项来自中国自主研发的创新方案有望改写全球EGFR-TKI耐药的EGFR突变nsq-NSCLC的治疗格局，彰显了中国学者在肿瘤免疫治疗临床研究领域的地位。

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