戈谢病（GD）是一种罕见的遗传性代谢紊乱疾病，也是最常见的溶酶体贮积病，其特征是由GBA1基因突变引起的葡萄糖脑苷酶（GCase）缺乏，使脂质底物在全身有害积聚，导致脾脏和肝脏肿大、血细胞数量降低、骨痛、疲劳和肺功能下降等症状。

    当前，治疗有神经病理性表现的GD有效疗法严重缺乏，且多数患者需终身治疗，还可能伴有器官肿大、慢性骨痛和疲劳等各种症状。发展如火如荼的基因疗法有望成为解决这一痛点的钥匙。

小荷才露尖尖角

GD有3种类型，严重程度及表现各异：1型为非神经病变型，2型为急性神经病变型，3型为慢性神经病变型。目前的治疗方式包括提高GCase水平的酶替代疗法（ERT）和旨在降低葡萄糖脑苷脂水平的底物减少疗法（SRT）。

已经获得批准的ERT包括赛诺菲的Cerezyme（imiglucerase）、武田的VPRIV（velaglucerase alfa）和辉瑞的Elelyso（taliglucerase alfa）。SRT治疗选择包括赛诺菲的Cerdelga（eliglustat tartrate）和Actelion Pharmaceutical的Zavesca（miglustat）。

而根据DelveInsight公司提供的数据，目前有超过14家药企正在开发GD药物，在研药物数量超过16款。

不过，后期研发药物的缺乏和治疗成本的上升制约了GD市场潜力释放。在开发低成本和给药方便的改进型药物、以应对神经病变并发症方面，目前仍有很大需求未被满足。

市场调研机构Grand View Research公司指出，2022年全球GD药物销售额为16.5亿美元，预计2023-2030年，这一市场将以2.6%的复合年增长率（CAGR）增长。届时，市场规模将达到20.3亿美元。罕见病患者数量的增加、医疗保健领域的投资加大以及对GD认识不断提高，都将推动市场发展。

基因疗法潜力足

需指出的是，虽然现有的ERT和SRT治疗1型GD患者常见的全身症状有效，但治疗神经病理性表现的有效疗法严重缺乏，这些神经病理性表现通常影响2型和3型GD患者，可能会出现癫痫发作、认知障碍和视力低下症状。

基因疗法可作为克服上述障碍的潜在性解决方案。此前，基因疗法已在脊髓性肌萎缩和血友病方面展现有效性和安全性优势，也给GD患者带来了治疗希望。

根据GlobalData公司针对关键意见领袖（KOL）的调研显示，虽然在研GD基因疗法仍处初级阶段，但此疗法具有向患者提供健康GBA1复制的治疗潜力，革新了治疗范式，前景光明。

腺相关病毒（AAV）载体基因疗法利用经过修改后的腺病毒为载体，将治疗基因输送到靶细胞且不会致病。这项技术有望将健康的GBA1基因引入患者细胞，解决GD致病的根本原因，实现根治。

新锐公司打头阵

近期，Freeline公司公布了其在研GD AAV基因疗法FLT201开展的Ⅰ/Ⅱ期GALILEO-1试验所取得的积极临床数据。FLT201是一种潜在性“First-in-Class”和“Best-in-Class”基因疗法，旨在持续稳定地提供GD患者体内缺失的酶，让酶进入所有病变组织，延长酶对有害底物的清除时间。

数据显示，患者使用FLT201后，葡萄糖基鞘氨醇（lyso-Gb1，或称lyso-GL1）显著降低，骨髓负荷和疲劳也有早期临床改善的迹象，显示出良好的安全性和耐受性。

患者血液中lyso-Gb1水平降低、病变组织中底物减少与GD治疗取得积极临床结果高度相关。其中，lyso-Gb1是临床反应的最佳预测因子之一，受试者虽已使用现有疗法进行多年治疗，但lyso-Gb1仍持续处于较高水平。

FLT201提供了一种合理设计的GCase酶（GCase85），稳定性高于野生型GCase。GCase85被设计在细胞中停留更长的时间，以有效清除底物，并穿透难以到达的组织（包括骨骼），解决现有疗法痛点。

本次公布的数据来自4名患者，均接受4.5x1011vg/kg的单次剂量FLT201治疗，并停用先前的治疗，接受14~32周的随访。

研究数据表明，患者的安全性和耐受性良好，无输液反应，也无严重不良事件。一些患者的谷丙转氨酶（ALT）轻度升高可以通过免疫治疗得到控制，不会对治疗效果产生影响，非严重不良事件均为轻度或中度。

据悉，FLT201已被美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，并被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物（PRIME）认定。

除Freeline公司的FLT-201外，礼来子公司Prevail也在布局这一领域。该公司的PR-001目前正处于对1型和2型GD患者开展的Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。PR-001利用腺病毒载体AAV9合成GCase，从而促进葡萄糖脑苷脂的分解。

该基因疗法已获得FDA的快速审批通道认定，与现有的ERT和SRT相比，其可向患者提供针对性与持久性兼具的治疗方案。

Avrobio公司的基因疗法AVR-RD-02也在2023年公布了小型试验积极结果：5名患者（其中4名为1型，1名为3型的儿童患者）的多项临床相关指标出现了稳定趋势。

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