2023年10月，Katalin Karikó和Drew Weissman因在信使核糖核酸（mRNA）方面做出的卓越贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖，这项技术为mRNA疫苗的开发奠定了基础。随着前沿研究不断取得突破，过去几年来，mRNA疗法和疫苗彻底改变了药物研发领域的面貌。

近日，世界首家环状RNA（circRNA）疗法公司Orna Therapeutics宣布战略收购药物递送领域企业ReNAgade Therapeutics，试图推进circRNA疗法研究。Orna公司背后，除知名风投助力外，还有百时美施贵宝、诺华、吉利德等大药企的身影，此前这两家企业均已完成多轮融资。这一合并也使业界目光聚焦在circRNA上，其有望在不久的将来成为超越现有mRNA疗法的明日之光。

circRNA补mRNA短板

circRNA是一种单链RNA，与线性RNA不同，它形成共价闭合的连续环。在circRNA中，常规存在于RNA分子中的3'和5'末端被连接在一起。

业内不少观点认为，mRNA疫苗将是未来预防和治疗疾病的关键，但由于生产成本昂贵、冷链存储要求高以及产品运输困难，其可及性有待提升。正是基于此，circRNA可以趁势进入，接过mRNA的接力棒。

美国麻省总医院百瀚医疗系统基因和细胞疗法研究所RNA治疗学主任Alex Wesselhoeft表示，虽然circRNA目前还处于早期开发阶段，但从临床前研究来看，circRNA类候选药物可能比mRNA疗法更佳，有可能成为mRNA 2.0版本。

与基于线性的mRNA相比，circRNA的闭环结构可以制成更加稳定、疗效更持久的候选疫苗。其所需的遗传物质可能更少，疫苗可能实现单剂用药，从而提升患者依从性，同时由于所需活性成分更少，患者遭遇不良事件的概率也会降低。

但需指出的是，尽管目前有许多研究论文发表，学界对circRNA仍然知之甚少。

生物标志物可能领跑

回顾近十年的circRNA临床前研究，一大重要发现是其高度存在于神经元。

柏林Max Delbrück分子医学中心负责circRNA实验室的研究表明，circRNA可能是神经退行性疾病的一个潜在性生物标志物。此外，circRNA也被发现存在于血液中，可能在这一领域成为有效的生物标志物。

如果circRNA可在阿尔茨海默病或帕金森病等疾病早期阶段作为生物标志物，可能更容易开发出相关疗法。

GlobalData医疗保健分析师Anaelle Tannen进一步指出，circRNA在包括神经退行性疾病、癌症和糖尿病等年龄相关性疾病中发挥着重要作用，使其可以用作潜在性疾病生物标志物，有望成为预防老年疾病、减轻医疗保健和社会经济负担的重大变革。

虽然circRNA生物标志物大约在12年前被发现，但未得到深入研究。业内预测，circRNA生物标志物很可能先于疫苗或治疗药物获得批准。

产品上市之路非坦途

除前文提到的Orna公司外，还有不少企业从多方面研究circRNA。例如生物技术公司Circio Holding，其原本想探索circRNA作为通用流感疫苗的可能性，但由于大多数对circRNA开展研究的大药企都瞄准疫苗应用领域，Circio公司决定打造差异化优势，挖掘circRNA在腺相关病毒（AAV）基因疗法的潜力。

据该公司高管观察，目前批准的绝大部分基因疗法都基于AAV病毒。但当使用mRNA来表达目标基因时，高剂量不可避免，由此可能带来肝脏毒性甚至更多严重不良事件乃至死亡。这是AAV基因疗法一大短板所在。

circRNA表面技术可能成为解题思路。circRNA的环状结构意味着其更稳定，不易被细胞中的核酸酶降解，可能提供更持久的免疫反应。该技术可提高蛋白质产量，候选药物所含的AAV含量也将是当前治疗方法的百分之一，由此提升安全性、降低生产难度与成本。

当前，Circio公司正重点开发针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者的候选药物。

国内企业如环码生物和科锐迈德也专注这一赛道，前者在2023年与辉瑞签订达成研发合作协议，共同开发circRNA疗法。

但需指出的是，circRNA相关基因疗法与福泰制药镰状细胞病成簇规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel）等“一劳永逸式”基因疗法不同，可能需要多次输注。

创新萌芽将触手可及

到目前为止，上述益处止步于临床前研究，是否能转变成为现实还有待首次人体试验开展结果。

circRNA相关试验设计中最可能发生的变化之一，是由于候选药物作用时间更长，患者监测时间延长。同时需进一步研究用药剂量水平。

Wesselhoeft指出：“circRNA最初的一些Ⅰ期试验将被用来指引相关平台的开发。不像小分子药物，只需给药一次就万事大吉，其相关技术均为可不断改进和开发的可编码技术”。Wesselhoeft预计，未来2~5年，circRNA药物会取得一些临床试验结果。

由于其共价闭合结构特性，与线性RNA对应物相比，circRNAs可能半衰期更长，因此储存期延长，储存和运输条件由此相对放宽，并在药代动力学上促进其在各种细胞或组织中的集聚。

天然的circRNA已被发现具有多种生物学功能，包括蛋白质/基因海绵、细胞活性调节剂和各种疾病的生物标志物。高通量RNA测序技术发现的circRNA各类功能引发了学界对探索内源性circRNA作为疾病生物标志物，以及开发合成circRNA作为治疗和疫苗的兴趣。通过多种化学和酶合成策略，circRNA已被合成为编码蛋白质或非编码疗法和疫苗。

与基于病原体、DNA和蛋白质/肽的传统疫苗相比，circRNA具有良好药代动力学潜力，且不会出现基因组整合或毒性逆转等安全问题。与mRNA不同，未经核苷酸修饰的circRNA可以通过简化程序取得强大的药效。

然而，目前的circRNA合成方法仍存在一些局限性，比如环化效率较低和试剂（如酶）成本较高。但可以预想，未来几年circRNA合成技术将得到进一步发展，促进治疗性circRNA的开发。此外，诸如细胞外囊泡（EVs）和脂质纳米颗粒（LNPs）等先进递送系统已经显示在最小副作用的情况下有效输送RNA的巨大潜力。

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