黑色素瘤已成为科研人员探寻免疫肿瘤学新疗法的一个热门试验领域。今年2月，该领域迎来里程碑式突破，Iovance Biotherapeutics公司开发的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）成为首款获批用于实体瘤的T细胞疗法。FDA加速批准了这款一次性个性化疗法，用于经PD-1抑制剂治疗后的黑色素瘤患者。

随着新型黑色素瘤药物先后获批，在5月底召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会上，Iovance和百时美施贵宝（BMS）又相继公布了各自研发的新型组合药物治疗黑色素瘤的早期临床数据。

超70亿美元蓝海

黑色素瘤是一种由黑色素细胞恶性转化形成的肿瘤。来自阳光的紫外线辐射导致人体基因突变，是黑色素瘤发展的主要环境风险因素。虽然黑色素瘤仅占恶性皮肤肿瘤的大约1%，但由于其可能发生转移，是最具侵袭性和致命性的一种皮肤癌。近年来黑色素瘤在全球的发病率稳步上升，占癌症新增病例的5.5%。黑色素瘤是继基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌之后第三大常见的皮肤恶性肿瘤。它是男性第五大、女性第六大常见恶性肿瘤。

黑色素瘤已知的遗传驱动因素包括B-raf原癌基因（BRAF）、神经纤维素蛋白1（NF1）和NRAS突变。虽然标准治疗通常包括手术、放射治疗和全身化疗，但靶向治疗和免疫疗法的发展已经彻底改变了其治疗方式。尤其是晚期黑色素瘤，采取多学科方法，联合治疗的疗效更佳。

根据市场调研机构Global Market Insights公司发布的报告，2023年，全球黑色素瘤药物销售额为36亿美元，预计2024-2032年，销售额将以复合年增长率（CAGR）8.8%的速度增长，达到75亿美元。

从治疗药物的分类来看，这一市场可细分为靶向治疗药物、免疫治疗药物、化疗药物和组合药物。2023年，免疫治疗药物在该市场占主导地位，销售额达到16亿美元。与传统治疗药物相比，免疫治疗药物的疗效与安全性更具优势。此类药物通过人体免疫系统抗击癌细胞，一些重要的免疫治疗药物如Keytruda（K药）和Opdivo（O药）在内的免疫检查点抑制剂已经在黑色素瘤治疗中被普遍采用。

三联疗法现潜力

在本次ASCO年会上，研究人员首次介绍了一款三联药物用于晚期黑色素瘤的临床试验表现，该药包括BMS的PD-1/LAG-3组合药物Opdualag（由Opdivo与LAG-3抗体relatlimab组合而成）和CTLA4抑制剂Yervoy。这种三药联用方案让受试的一线黑色素瘤患者肿瘤缩小人数过半（27/46）。

在对Ⅰ/Ⅱ期RELATIVITY-048试验中的一个队列进行49.4个月的中位随访后，研究人员发现总缓解率达59%（其中包括17%的完全缓解率）。

BMS试图将此三联疗法与现有黑色素瘤药物的疗效进行比较：公司旗下的Opdivo和Yervoy单药疗法、这两种药物的组合疗法Opdivo-Yervoy以及Opdualag，上述药物均已获批用于黑色素瘤的治疗。

根据在ASCO 2024年会上公布的Ⅲ期RELATIVITY-047试验的最新数据，在中位随访33.8个月后，Opdualag在43.7%的一线黑色素瘤治疗患者中诱导了反应，而单独使用Opdivo的患者这一比例为33.7%。此前，该研究公布的无进展生存期数据使Opdualag在2022年获批用于一线黑色素瘤治疗。

另外，据报道，在Ⅲ期CheckMate-067试验中，Opdivo-Yervoy组合药物的缓解率达到58%。不过，虽然疗效更好，但由于安全性较差，这种PD-1/CTLA4组合药物无法完全覆盖一线黑色素瘤免疫疗法市场。

在针对这种三联疗法开展的RELATIVITY-048研究中，使用三联疗法的患者中有72%在两年之后仍然存活；而根据CheckMate-067试验，使用Opdivo-Yervoy和Opdivo单药疗法的两年生存率分别为64%和59%；在RELATIVITY-047试验中，单独使用Opdualag和Opdivo的这一数据分别为63.7%和58.3%。

不过，仅靠上述研究的两年生存率数据便断言该三联疗法安全性更高还为时尚早。BMS发言人指出，上述3项研究的实施时间、患者群体和随访时间都不尽相同。此外，RELATIVITY-048研究的样本量太小，需要进行更大规模试验。

首款新药谋联用

除三联疗法外，Iovance公司新近获得FDA批准的细胞疗法Amtagvi正探索与默沙东的K药联用，也显示出了不错的疗效。针对该药物组合的Ⅱ期IOV-COM-202试验对队列1A进行中位随访21.7个月的数据（患者23名）显示，一线用于晚期黑色素瘤的缓解率达到65.2%，其中完全缓解率为30.4%。

Leerink Partners分析师指出，为提升该双联疗法竞争力，建议Iovance公司扩大患者群体（最好纳入50名以上患者），最好可拿出总缓解率（ORR）超过65%的数据。

Iovance公司首席医疗官Friedrich Graf Finckenstein称，Ⅱ期IOV-COM-

202试验的缓解率前所未有，尤其是30.4%的完全缓解率，有望改变治疗模式。

其他黑色素瘤药物的完全缓解率与该双联疗法存在一定差距：在RELATIVITY-047试验中，Opdualag在中位随访时间达19.3个月之后实现了16.3%的完全缓解率；而在中位随访38个月之后，Opdivo-Yervoy在CheckMate-067试验中公布的完全缓解率为19%。

但同样，Iovance公司的研究结果试验人群规模过小，与现有黑色素瘤药物研究的患者人群存在差异，因此还需进一步研究。综合考虑，Graf Finckenstein认为，IOV-COM-202试验结果有力地支持了公司开展Ⅲ期TILVANCE-301试验，将比较Amtagvi-Keytruda与Keytruda单药用于未经治疗的晚期黑色素瘤的疗效。

TIGIT抗体举步维艰

有人欢喜有人愁，巨头默沙东却因患者经历免疫介导不良反应，导致停药率较高，提前放弃针对抗TIGIT抗体vibostolimab开展的一项Ⅲ期KeyVibe-010试验。据悉，该试验在评估vibostolimab+K药（即MK-7684A）的可行性，以作为手术切除的高危黑色素瘤患者的辅助治疗。

这并不是vibostolimab在临床上第一次折戟。2023年，默沙东曾经透露，就非小细胞肺癌患者的无进展生存期来说，vibostolimab和K药联用在数据上与化疗药物多烯紫杉醇相比并无显著优势。

实际上，许多大药企都尝试将旗下PD-1抑制剂与TIGIT抗体联用，以期开拓新适应症，延长原有药品生命周期。但罗氏、BMS、吉利德、默沙东目前的成果不大。

早在2023年12月，默沙东首席医疗官Eliav Barr就指出，Ⅲ期试验是TIGIT药物证明其价值的必经阶段。但这一抗体在Ⅱ期研究数据亮眼，到了更复杂的Ⅲ期试验阶段，结果却时常不尽人意。默沙东将继续观察vibostolimab的其他Ⅲ期试验。

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在研药物含苞待放

虽然晚期黑色素瘤的药物治疗取得了巨大进展，但在对药物进行评估和比较方面仍然存在着许多挑战。比如，肿瘤在遗传和表型上的异质性加大了可以靶向作用于各种黑色素瘤亚型的药物的评估难度。此外，对治疗有效性开展评估的研究可能包括不同的遗传或表型肿瘤特征的患者。

目前，许多注册的临床试验正在对黑色素瘤药物进行评估，包括靶向疗法和免疫疗法。临床前研究已经确定了靶向黑色素瘤治疗的各种潜在性未来靶点，其中包括CD126、硫酸软骨素蛋白多糖4（CSPG4）、双靶点CD70和B7-H3以及αvβ3整合素。免疫疗法研究有相当一部分专注于确定预测因子，以及提升对难治性患者的疗效。此外，溶瘤病毒疗法、介入性增强免疫疗法等疗效评估也在进行中。

根据DelveInsight发布的报告，目前有超过150家药企参与黑色素瘤药物的研发，研发药物超过170款。

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