膀胱癌赛道近期“喜事连连”。4月22日，FDA批准ImmunityBio公司所开发的癌症免疫疗法Anktiva与卡介苗（BCG）疫苗联合治疗对BCG无反应的伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，这些患者伴或不伴有乳头状肿瘤。5月3日，CG Oncology公司宣布在研溶瘤病毒疗法cretostimogene治疗对BCG无应答的高风险NMIBC患者的Ⅲ期临床试验数据积极，患者治疗后完全缓解率达到75.2%。

NMIBC赛道已有新晋“药王”默沙东的Keytruda（K药）在前，后来者能否分一杯羹？

市场规模预期翻倍

膀胱癌是第五大常见癌症，通常影响70岁以上人群，更常见于男性，也是男性的第四大常见癌症。如能早期诊断，患者通常会对治疗作出良好反应，但复发率也较高。

大约90%的膀胱癌始于膀胱内膜表面细胞，这种癌症被称为尿路上皮癌。大多数尿路上皮癌属于非肌层浸润性，其中NMIBC是最常见类型。

通常情况下，膀胱癌的第一个征兆是尿液出血。其他症状可能包括排尿时感到疼痛或灼热，或排尿习惯改变。更严重的膀胱癌症状可能包括身体一侧下背疼痛、感觉疲劳或虚弱、没有食欲和体重减轻。

NMIBC检测方法包括血液检查、尿液细胞学检查、膀胱镜检查和计算机断层扫描。多部指南推荐膀胱内灌注BCG作为中高危NMIBC首选治疗方法。但患者治疗响应率、耐受率存在个体差异，在约30%~40%患者中无效，且在初始有效者中复发率也较高。

根据市场调研机构Expert Market Research公司提供的数据，2023年，全球膀胱癌治疗市场销售额接近40.3亿美元。在2024-2032年这一预测期内，该市场可能以复合年增长率（CAGR）9.31%的速度增长，到2032年销售额将达到89.8亿美元。

持续疗效挑战“药王”

Anktiva是一款白细胞介素15（IL-15）超级拮抗剂，有望成为超越免疫检查点抑制剂的下一代免疫疗法。行业媒体Evaluate预计，到2028年，这款免疫疗法的销售额可能达到近9亿美元。ImmunityBio公司执行主席黄馨祥和公司首席执行官Richard Adcock认为，Anktiva的优势在于能够诱导“持久性的完全缓解”。黄馨祥指出，Anktiva将是首个超越杀伤性T细胞（Killer T—cells）的下一代免疫疗法，主要通过激活自然杀伤细胞（最重要的是CD8+记忆T细胞）发挥长时间缓解作用。

在关键的QUILT-3.032试验的队列A中，有82名使用Anktiva-BCG组合药物的高危、对BCG无反应的NMIBC CIS患者。其中58人在中位随访时间大约2年后探测不到肿瘤。根据2022年末发表在《新英格兰医学杂志——证据》上的数据，这些患者的完全缓解率为71%，完全缓解的中位持续时间为26.6个月。

虽然临床研究数据积极，但由于其第三方合同制造商进行许可前检查时发现缺陷，FDA在2023年5月拒绝批准Anktiva（N-803）。而今，ImmunityBio公司提交了更长时间的随访数据，Anktiva-BCG组合药物对77名可评估患者的完全缓解率为62%。到2023年11月数据截止时，完全缓解持续的最长时间超过47个月，并且试验仍在进行之中。在完全缓解的患者中，58%的人缓解时间持续了至少1年，40%的人至少持续了2年。

相比之下，在2020年年初促使K药获批用于NMIBC的KEYNOTE-057试验中，K药诱导的完全缓解率达到了41%。在39名获得完全缓解的患者中，缓解的中位持续时间为16.2个月。但需指出的是，两个完全缓解率指标对应试验不同，且非头对头临床试验，目前尚不能简单认为Anktiva-BCG组合药物疗效优于K药。

此外，2023年12月底，K药与安斯泰来的抗体药物偶联物（ADC）Padcev联合用于转移性膀胱癌引起轰动。但黄馨祥认为，辉瑞针对Padcev的计划目前并不包括NMIBC，且由于ADC本质上是一种具有肿瘤靶向性的细胞毒性药物，Anktiva-BCG组合药物仍具优势。

Anktiva的另外一个优势是疗程几乎与现有疗法相同，产生的干扰性最小。

新型疗法蓄势待发

除K药外，Anktiva-BCG组合药物还面临新锐药企的挑战。

在2024年第一季度拔得欧美融资头筹的CG Oncology公司（融资额3.8亿美元）便是其中之一。该公司的溶瘤病毒疗法cretostimogene在大约四分之三接受治疗的患者中实现了完全缓解。

5月3日，CG Oncology公司报告称，在一项有105名可评估的NMIBC患者参加的后期试验中，cretostimogene的完全缓解率达到了75.2%。

根据5月初在美国泌尿学会年会上报告的数据，在报告完全缓解的患者中，没有患者必须切除膀胱，29名患者保持完全缓解至少长达1年的时间，另有22名患者等待评估。没有患者报告3级或更高级别的不良事件。

CG Oncology公司计划在2025年下半年向美国FDA提交新药申请。除本身疗效可观外，该公司还计划将cretostimogene与K药联用，提升持续性疗效，预计在今年晚些时候公布数据。

Ferring公司的基因疗法Adstiladrin也是这一赛道的有力竞争对手。一项Ⅲ期试验显示，该基因疗法在3个月内促使51%的患者达到了完全缓解。在完全缓解者中，46%的患者在12个月时仍保持了无高级别复发。

组合药物产能瓶颈

外有老兵新将追赶，Anktiva-BCG联合疗法还需克服自身商业化难题——目前全球BCG供应持续短缺极有可能成为该联合疗法商业化的“阿喀琉斯之踵”。作为该联合疗法的有力竞争者，K药、Adstiladrin和cretostimogene均无需联用BCG。值得注意的是，默沙东还是美国唯一的BCG供应商。

为此，ImmunityBio公司决定与印度血清研究所（SII）签署独家协议，在全球范围内合作生产BCG。SII是全球最大的BCG疫苗生产商，有2款BCG产品用于肿瘤学领域，其中一款被称为Onco-BCG的传统BCG已经在美国以外地区商业化。根据双方协议，一旦FDA签署认可试验方案，SII公司将立即为ImmunityBio公司的临床试验提供标准BCG，ImmunityBio还计划将试验方案提交给全球其他监管机构。

SII公司第二款产品是一种重组BCG，正在欧洲接受中期测试。该产品可对基因进行两次修饰，以改善特性。据悉，与常规BCG相比，这款重组BCG的免疫原性和安全性更佳。两家公司目前也在积极推进该款BCG研究。

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在研项目前瞻

过去40年来，对于可耐受的膀胱癌患者，化疗一直是标准治疗方法。化疗方式采用以顺铂为基础的治疗方案，几十年未变。然而，化疗疗效有限，且持久性较差。为此，科研人员一直在探寻新的治疗方法，并取得了一定成果。

市场调研机构DelveInsight公司发表的报告显示，目前大约有超过80家药企正在开发膀胱癌药物，在研药物超过100款。

缓释制剂UGN-102：该药由UroGen Pharma公司负责开发，是一种含有丝裂霉素的反向热凝胶。其为基于水凝胶的缓释制剂，旨在让膀胱组织更长时间暴露于丝裂霉素，实现非手术手段治疗肿瘤。UGN-102在门诊条件下使用标准的导尿管递送，目前正处于治疗膀胱癌的Ⅲ期临床试验阶段。

口服靶向剂APL 1202：该药由亚虹医药（Asieris Pharmaceuticals）公司负责开发，是一种口服可逆的Met AP2抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性，还可以调节肿瘤免疫微环境。APL 1202正在中国进行注册临床试验，作为单药用于中风险的NMIBC患者的一线治疗，或者与化疗结合在一起，作为中等和高风险、化疗难治性NMIBC患者的二线治疗。目前，该药正在治疗膀胱癌的Ⅲ期试验中接受评估。

静脉制剂Trilaciclib：其由G1 Therapeutics公司负责开发，是一种“First-in-Class”疗法，旨在改善接受化疗的癌症患者的预后。它是一种短效的静脉给药CDK4/6抑制剂，这种新型治疗方式在化疗前施行，可以暂时阻断细胞周期的进展。目前，该药正在治疗膀胱癌的Ⅱ期试验中接受评估。Trilaciclib于2021年2月获得FDA批准上市，用于小细胞肺癌因化疗引起的骨髓移植，但此前在一线结直肠癌Ⅲ期和三阴乳腺癌Ⅲ期研究折戟。

catumaxomab冲击上市：该药由凌腾医药（Linton Pharm）负责开发，是一种双特异性抗体，与肿瘤细胞的上皮细胞粘附分子（Ep-CAM）和T细胞的CD3结合，通过Fcγ受体结合募集免疫辅助细胞。catumaxomab通过参与T细胞和辅助细胞介导的细胞毒性杀死肿瘤细胞，并具有诱导长期疫苗作用的潜力，正处在膀胱癌治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。值得一提的是，其为全球首款上市双抗药物，但由于市场表现欠佳，易诱发细胞因子释放综合征导致的副作用等原因，于2017年退市。2017年，该药发明者作为联合创始人成立凌腾医药，继续该药研究。

溶瘤疗法VAX 014：其由Vaxiion Therapeutics公司负责开发，是一种新型基于重组细菌微细胞(rBMC)的溶瘤免疫疗法。VAX 014通过特异性靶向并将一种新型快速作用、预先形成的溶瘤蛋白毒素直接递送到肿瘤细胞而发挥作用，该药正处在膀胱癌治疗的Ⅰ期试验阶段。

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