今年伊始，胶质母细胞瘤（GBM）领域传来数起捷报：2月，法国施维雅旗下IDH突变神经胶质瘤靶向治疗药物vorasidenib获FDA优先审评和欧洲药品管理局的加速评估，今年下半年，两家机构将公布最终审评结果；3月，美国希望之城国家癌症中心（City of Hope）将CAR-T疗法用于GBM最具侵袭性且预后最差类型——弥漫性高级别胶质瘤（HGG），取得Ⅰ期临床试验积极结果；4月23日，FDA加速批准了Day One Biopharmaceuticals公司开发的泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib），用于治疗6个月及以上复发或难治性儿童低级别神经胶质瘤（pLGG）患者……

数起捷报激活了GBM治疗领域的“一池水”，也为研发注入了强劲动力。

治疗药物选择寥寥

GBM是成人颅内常见恶性原发性肿瘤之一，治疗难度大。首先，GBM发源于中枢神经系统胶质细胞，呈弥漫性分布，生长速度快且易侵犯周边脑组织，完全切除的难度大；其次，由于血脑屏障（BBB）的存在，患者药物选择有限；肿瘤细胞有异质性，随时间变化。因此，GBM患者治疗通常需结合手术、放疗、靶向疗法等。

根据市场调研机构Research and Markets公司今年1月提供的数据，在GBM研发领域，目前共有803款在研分子化合物，其中19款药物处于Ⅲ期，171只药物处于Ⅱ期。

但即使近年来有创新诊断策略和治疗方法面世，GBM患者目前的5年生存率仍为6.9%。如果患者首次发病，未经治疗的中位生存期大约为9个月，经过治疗的患者中位生存期大约为12~14个月。

冲破血脑屏障阻碍

在GBM治疗领域，肿瘤靶向和免疫靶向治疗尚未在临床上产生重大影响。其标准治疗仍是最大限度实施安全手术切除，然后进行放射治疗和替莫唑胺化疗。

要改善GBM患者预后，需要克服的重要障碍之一是让药物通过BBB并直接到达肿瘤杀死癌细胞。

BBB由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜组成，将血液与脑间质液分离。由于其毛细血管内皮细胞紧密连接处的有效孔径为1.4~1.8nm，约98%的小分子和几乎所有生物大分子制剂（如抗体和生长因子）都无法通过，从而严重阻碍药物递送至大脑。

此外，从分子和组织病理学角度来看，GBM属于异质性癌症，肿瘤某些区域BBB破裂并增加渗透性，而其他区域则不然。GBM的侵入性边缘区域（IM）由癌细胞浸润的正常脑组织组成。在该区域，BBB保持完整，药物递送受限，导致可能有癌细胞残留。因此，该部位在治疗后最有可能出现肿瘤复发。

目前，不少药企试图提高GBM药物的BBB渗透性。涉及技术包括高渗透制剂（如甘露醇）、使紧密连接得以打开的紧密连接调节剂、药物外排转运蛋白抑制剂以及受体介导的转胞吞作用（RMT）。采用静脉注射微泡的聚焦超声也是突破性技术之一，目前正处于早期试验阶段，最新进展是MRI引导的低强度聚焦超声。

还有一些研究团队利用基于光学纳米颗粒的BBB调节物增强递送效率。有研究团队开发了两种移植性GBM小鼠模型，随后证明，使用紧密连接靶向金纳米颗粒对BBB进行光学调节可以显著增强化疗药物紫杉醇的递送效果，且提高了小鼠的存活率。

CAR-T疗法攻坚实体瘤

除常规治疗外，近年来备受关注的CAR-T疗法也试图在GBM治疗领域发力。CAR-T疗法利用患者的免疫系统攻击肿瘤，目前主要用于血液肿瘤，实体瘤方面还在探索。

今年3月，希望之城研究团队在Nature Medicine期刊发表CAR-T疗法用于难治性脑肿瘤HGG的论文。这是迄今为止所报告的CAR-T疗法用于GBM规模最大的一次试验。它还为CAR-T细胞直接注射到脑瘤和脑脊液中的可行性和可能具备的优势奠定了基础，有可能变革GBM的治疗方式。

据悉，该试验受试全体58名患者在参加试验之前至少经历过一次GBM复发，之前接受过手术、化疗或放疗的一些组合治疗。

受试者每周接受一剂针对抗原白细胞介素-13受体α2（IL13Rα2）的CAR-T细胞。随着试验推进，患者接受的剂量越来越高，并通过不同的途径给药：直接注射到肿瘤，输注到脑脊液，而最后一组试验队列则两者兼有。只要患者仍然符合入组标准并且有CAR-T可供使用，便可继续接受CAR-T细胞输注。

令人惊讶的是，没有一名患者出现神经毒性，仅部分患者在输注几天内出现了头痛和发热症状。原因可能在于，与其他种类CAR-T所靶向的CD19抗原不同，IL13Rα2受体几乎只由肿瘤和一小部分炎症细胞表达。除此之外，斯坦福大学和希望之城的研究表明，CAR-T疗法针对脑肿瘤产生的不良反应可能与治疗其他类型的肿瘤有所不同，但具体原因尚未可知。

在参与试验的所有患者中，29人在接受治疗之后至少两个月内病情稳定；对于肿瘤和脑脊液组以预定最大可行剂量接受CAR-T治疗的患者来说，中位生存期为10.2个月。其中一名58岁的患者在开始治疗5.5年后仍然没有复发。

除上述研究外，2024年，GBM治疗领域还有一些临床和监管事件值得关注。比如，CD95-Fc融合蛋白asunercept用于新确诊GBM患者的Ⅱ期试验预计会得出顶线结果。该试验由中国北海康成公司实施。2015年，该公司从德国生物技术公司Apogenix AG获得了asunercept（APG101）在中国大陆、澳门和香港开发的许可权，而Apogenix公司继续在世界其他地区开发该药。

此外，英国药品与健康产品管理局（MHRA）将对Northwest Biotherapeutics公司的DCVax-L用于新确诊和复发性GBM做出批准决定。这一决定将基于该公司从Ⅲ期试验取得的数据，这些数据显示，新确诊患者的五年生存率增加了一倍多。

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美国GBM药物十年未“上新”

根据Datamonitor Healthcare提供的数据，2023年，全球估计有10.24万名胶质母细胞瘤（GBM）患者，预计到2030年，全球发病人数将增至11.08万例。除亚洲以外，GBM的发病率预计将在其他地区保持相对稳定态势。

现有上市销售的药物和实验性治疗药物涵盖从DNA和RNA靶向药物到血管内皮生长因子药物、酪氨酸激酶抑制剂和溶瘤病毒疗法。但是，Centerwatch数据库显示，过去十多年来，FDA没有批准GBM新药上市。

目前为止，FDA仅批准了三款GBM药物，获批时间和药物分别是1996年Arbor Pharmaceuticals公司的Gliadel Wafer（卡莫司汀植入物）；1999年默沙东的Temodar(替莫唑胺，temozolomide)，此为口服烷化剂，与放射治疗结合，用于新确诊的成年GBM患者；2009年基因泰克的安维汀（bevacizumab），该药靶向作用于血管内皮生长因子。

根据市场调研机构Future Market Insights公司提供的数据，2023年，全球GBM治疗药物销售额为7.561亿美元，预计到2033年将达到13.174亿美元。2023-2033年，这一市场的复合年增长率将达到5.7%。

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