推动跨大西洋仿制药审评合作有多难？

2021年9月，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）启动了一项自愿试点计划（PSA），促进仿制药申请人和两个监管机构之间同时讨论。申请人可请求与FDA和EMA召开联席会议，解决与复杂仿制药或混合药物研发相关问题。但近3年时间过去，目前仅2名申请人得到PSA会议批准并走完全流程。

近期，FDA举办专题网络研讨会，介绍该项目进展，并就可能阻碍参与试点的限制因素进行讨论。还有媒体在近日进一步采访仿制药企高管、监管机构负责人及行业协会高层，试图深入探索跨区域药监合作症结所在。

试点项目尚未找准定位

复杂仿制药通常包含复杂活性成分（如肽、聚合物化合物、API复杂混合物等）、复杂制剂（如脂质体、胶体）、复杂给药途径、复杂剂型、复杂药物器械组合产品等。

欧洲仿制药协会监管事务负责人Beata Stepniewska认为，全球仿制药行业确实需要一个平台进行协调或趋同的讨论，但该试点项目“并未找准定位”。

美国非专利药品协会（AAM）临时主席兼首席执行官David Gaugh被问及对该项目的总体感受时，他表示此项目正处于初始阶段，由于试点工作时间较短，参与人数有限，很难有明确的观察结果。

AAM负责科学和监管事务的高级副总裁Giuseppe Randazzo认同上述观点，称总体仍是未知。

两地审评法规差异大

仿制药巨头山德士高管Michael Banks表示，尽管这是朝着全球化监管方向迈出的正确一步，但试点存在局限。其中一个限制是美国和欧盟在仿制药申请程序上的差异。例如，PSA试点适用于将通过EMA集中审评程序的申请人。在集中审评程序下，药企申请资料直接提交至EMA，由CHMP（欧洲人用药委员会）审评，获批后可在欧盟国家，以及冰岛、挪威和列支敦士登三国上市。然而，大多数药企的仿制药出于成本考虑，申请通常选择分散审评或相互承认程序。

另一个障碍是申请的时间差。同一公司同款仿制药在美国和欧洲可能处于不同研发阶段，两地审评或评估过程中的差异也使申请提交日期和批准日期几乎不可能一致。

专利和排他性也是影响提交文件的因素。例如，在美国，原研药数据保护期最短是4年，而在欧洲，目前是8年。

不过，并非所有仿制药企都关注能否在美国与欧盟国家同时上市。除去梯瓦制药、山德士等跨国仿制药巨头，多数中小仿制药企仅选择其中一个地区推出产品。

此外，据Randazzo观察，一些中小仿制药企业往往在获得某一地区批准后才能接续资金，进而向另一地区提交申请，同时在欧美两地获批对他们而言并不现实。

生物等效性研究标准不一

除上述差异外，FDA与EMA在仿制药的创新生物等效性（BE）研究设计标准不同也是一大挑战。

在BE研究中，通常要求使用特定的参考产品作为对照药物，以确保评估新生物药物与原始生物药物之间的生物等效性。尽管申请人和监管机构就待批准的研究达成了共同协议，但由于FDA与EMA对单一对照药物有不同要求或限制，同一仿制药临床试验仍必须进行两次。EMA临床药理学高级科学专家Kevin Blake在今年2月FDA网络研讨会上强调，PSA不应被视为讨论使用非欧盟对照药物的平台。

此外，EMA对复杂仿制药与混合药物的法律定义也可能是推动跨地区仿制药发展的一大障碍。

Stepniewska指出，在欧洲，如果监管机构认为一款仿制药生物等效性研究不充分/不适当，该产品将被定为介于原研药和仿制药之间的“混合药物”。药企需进行额外试验才能获批。

她建议，如果混合药物有碍跨地区仿制药审评实践推动，可考虑进一步明晰定义，进行适当修改。这也是审视欧盟药品立法并与时俱进的良机。

当前，两地监管机构和行业都陷入了困境：参与者太少，无法对试点项目下结论。有业内人士建议，诸如减免部分费用等激励措施可能会使试点项目更具吸引力。因为在欧盟方面，申请人仍需为参与该计划付费。

然而，Stepniewska认为，降低收费不会带来显著改善。相反，重点应放在建立涵盖科学建议和实际研究执行顶层机制上。药物研发理论发展很重要，涉及实际的临床试验实施、数据收集、分析和监管合规性等的实际研究执行也不容忽视，若两者无法协调配合，“与只有一条腿却试图跑步无异”。

（来源：FDA、EMA官网）

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