4月，在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上， Verastem Oncology、Frontier Medicines和Quanta Therapeutics 等公司分享了KRAS靶点最新研究数据。曾被视为“不可成药”靶点的KRAS进一步升温，走入聚光灯下。

市场呼唤更多产品

在三种大鼠肉瘤病毒（RAS）基因中，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是最常见的一种突变基因。KRAS基因突变造成了近三分之一的癌症，其中被称为G12C、G12D、G12V、G12A、G13C和Q61H等的一系列突变亚型导致蛋白质构建块变化，如果能找到合适的分子药物，这些基因突变都可能成为阻止侵袭性癌症的靶点。

长期以来，由于KRAS蛋白质表面过于光滑，缺少供药物结合的疏水口袋，一度成为“不可成药”的靶点之一。2013年，加州大学旧金山分校Kevan Shokat发现名为KRAS G12C的突变蛋白，其蛋白序列的一个甘氨酸被替换为半胱氨酸，为成药找到突破口。

2021-2022年，两款KRAS G12C抑制剂——安进的Lumakras和Mirati公司[后被百时美施贵宝（BMS）收购]的Krazati分别获批，最终证实了KRAS突变癌症可以被靶向治疗。

需指出的是，Lumakras和Krazati均仅针对KRAS突变的一个亚型G12C，该突变影响大约3%的结直肠癌和13%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。尽管存在局限性，但仍推动了业内对KRAS抑制剂的研发热情。

有些企业锚定G12C抑制剂迭代，有些企业则针对KRAS其他突变种类，还有些企业以减少副作用为目标。

Shokat预测，5年内将有5款KRAS药物获批，除2款针对KRAS G12C蛋白的药物外，另外3款瞄准其他等位基因。

根据市场调研机构Future Market Insights公司发布的报告，2023年，全球KRAS抑制剂销售额约为1.08亿美元，预计到2034年将达1.96亿美元。2024-2034年，这一市场的复合年增长率约为5.5%。

双雄疗效难分伯仲

作为KARS抑制剂市场开创者，安进与BMS一直进行激烈角力。今年3月底，BMS的Krazati作为二线疗法获得加速批准的关键Ⅲ期验证试验KRYSTAL-12结果积极，有望进一步削减安进的先发优势，成为肺癌KRAS抑制剂领域的“领头羊”。

与化疗相比， Krazati显著降低了KRAS G12C突变NSCLC患者发生肿瘤进展或死亡的风险，达到无进展生存期（PFS）的主要终点和总缓解率（ORR）的关键次要终点。据悉，该试验主要终点是经盲法独立中央审评（BICR）评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。

与BMS收到捷报不同，安进Lumakras的Ⅲ期CodeBreaK 200试验数据欠佳。由于主要研究终点PFS获益遭疑， OS没有改善，FDA要求其进行额外的验证性临床试验，并于2028年2月前完成。

安进并未因此止步不前。最近启动的Ⅲ期CodeBreaK 202试验将Lumakras与默沙东的Keytruda（K药）与化疗药物分别结合进行对照试验，用于新确诊的晚期PD-L1阴性、KRAS G12C阳性非鳞状NSCLC患者。

BMS也将Krazati与PD-1抑制剂类药物结合，正进行Krazati+K药组合药物用于一线KRAS G12C突变、PD-L1表达较高的NSCLC患者的Ⅲ期试验。BMS预计，今年的Ⅱ期研究结果将会指导其在PD-L1表达较低的NSCLC领域的研发方向。

BMS和安进还在结直肠癌这一“针尖”市场角力。

安进Lumakras公布的Ⅲ期CodeBreaK 300试验表明，在目前批准的960毫克剂量下，将Lumakras与EGFR靶向单抗Vectibix联用，可将化疗难治性KRAS G12C结直肠癌患者的中位PFS延长至5.6个月（标准治疗中位PFS为2.2个月）。

安进透露，计划在2024年上半年向监管部门提交基于该研究的申请。此外，公司近期还启动了Lumakras联合Vectibix和化疗药物用于一线结直肠癌的Ⅲ期试验。

BMS则将Krazati与礼来的EGFR靶向单抗Erbitux联用，用于二线结直肠癌治疗，其开展的Ⅲ期KRYSTAL-10研究预计在今年得出结果。

新药发力空白领域

继安进和BMS之后，罗氏、诺华、礼来和默沙东以及一些初创公司都在开发KRAS G12C抑制剂。

4月初，默沙东宣布将Ⅰ期研究中的候选药物MK-1084与K药联用，直接纳入一项600名NSCLC患者规模的Ⅲ期大型试验。2023年8月，罗氏公布候选KRAS G12C抑制剂divarasib的Ⅰ期积极数据，该药物在NSCLC患者与结直肠癌患者中，分别达到53.4%与29.1%的确认缓解，所观察到大多数的不良事件属于低度。

已获批药物近来也捷报频传。4月初的AACR会议上， Krazati用于结直肠癌的Ⅰ/Ⅱ期研究结果公布，在94名接受该药物联合Erbitux治疗的患者中，有32名患者的肿瘤至少缩小了30%。参与研究的患者均处疾病晚期，不符合接受标准治疗的条件，存活中位数时间近16个月。

有业内人士认为，Krazati联合用药可能将成为既往接受过治疗的KRAS G12C突变结直肠癌患者的一种潜在新治疗标准。

需指出的是，KRAS与鸟苷二磷酸（GDP）结合时，处于非活性状态；与鸟苷三磷酸（GTP）结合时，则处于活性状态。目前上市的2款KRAS抑制剂锚定KRAS非活性状态，但研究人员认为，在KRAS处于活性状态时进行阻断可能疗效更佳。因此，新一批在研KRAS抑制剂大多瞄准KRAS活性状态。

例如生物技术公司Revolution有望在今年年底对其几乎针对所有KRAS突变的泛RAS抑制剂RMC-6236启动Ⅲ期试验，用于治疗肺癌/胰腺癌。4月9日，Revolution介绍了几例具有各种突变和不同种类的癌症患者的临床病例，在对使用RMC-6236开展的早期试验中，这些患者的病情得到缓解或者肿瘤缩小。不过，RMC-6236耐受性存疑。在对其开展的Ⅰ/Ⅰb期研究中，最常见的不良反应是轻度皮疹、恶心、腹泻和呕吐。

Verastem公司与GenFleet Thera-peutics公司正在开发一种名为GFH375/VS-7375的口服KRAS G12D抑制剂，其对小鼠胰腺癌和结直肠癌有效。该药靶向作用处于非活性和活性的KRAS蛋白。

除了G12D以外，Quanta公司靶向KRAS G12V的口服药物QTX3544抑制了小鼠模型中胃癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的肿瘤生长。

除跨国药企外，KRAS抑制剂赛道也出现中国药企身影。2023年11月，祐森健恒宣布与阿斯利康达成KRASG12D小分子抑制剂UA022的全球独家授权协议，阿斯利康支付2400万美元预付款，3.95亿美元里程碑金额，企图在KRAS G12D领域占据一席之地。

与G12C突变相比，G12D突变更为常见。包括安斯泰来、江苏恒瑞医药和Revolution公司等在内的多家药物开发商正在紧抓G12D所带来的机会，并对G12D候选药物开展临床试验工作。

值得注意的是，与祐森健恒的交易行动进一步加深了阿斯利康对KRAS的兴趣。在KRAS G12C领域，阿斯利康落后安进与BMS数年，但UA022有潜力穿透中枢神经系统，可能让阿斯利康打造差异化优势。

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在KRAS抑制剂领域，除了靶向G12C突变肿瘤以外，尚无药物获批用于其他突变。目前在研的KRAS抑制剂试图将其适应症拓展到非小细胞肺癌以外的其他癌症。

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