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PARP抑制剂开疆拓土

发布时间:2024-04-24 15:26:35作者:王迪 编译来源:医药经济报

4月初,在美国癌症研究协会(AACR)2024年年度会议上,阿斯利康(AZ)公布了新一代在研聚-ADP核糖聚合酶1(PARP1)药物saruparib的Ⅰ/Ⅱ期PETRA试验积极结果——在治疗同源重组修复(HRR)缺陷型乳腺癌患者过程中,约50%患者晚期肿瘤缩小。

PARP1抑制剂是首个成功验证“合成致死”理论(Synthetic lethality)的药物类型,凿开肿瘤靶向治疗的一道光。但因毒性与耐药性难题,其抗癌之路充满曲折。新一代PARP1抑制剂能否闯出一条新路?

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卵巢癌适应症得而复失

2014年,AZ与默沙东合作研发的PARP抑制剂Lynparza(奥拉帕尼)获FDA加速批准上市,治疗既往接受过治疗的BRCA突变晚期卵巢癌患者,是第一款成功上市的PARP抑制剂。随后,Clovis Oncology公司的Rubraca(芦卡帕尼)、葛兰素史克(GSK)的Zejula(尼拉帕利)和辉瑞Talzenna(他拉唑帕尼)相继获批上市。2018年,Lynparza更是成功挺进一线治疗,成为阿斯利康肿瘤学产品“顶梁柱”之一。

然而2022年,Lynparza、Rubraca和Zejula因可能增加死亡风险,被FDA撤销卵巢癌三线及三线以上治疗适应症的批准。Lynparza彼时撤回适应症所引用的Ⅲ期SOLO3亚组分析数据显示,与化疗对照组相比较,服用该药对总生存期存在潜在的不利影响:接受Lynparza治疗的患者死亡风险增加33%。

而GSK的Zejula,在一项名为ENGOT-OV16/NOVA的Ⅲ期试验中发现,与安慰剂相比,Zejula在两轮化疗后并不能帮助非BRCA突变患者延长生存期。

Clovis 公司的Rubraca在基于关键双盲临床试验 ARIEL3 中,与化疗相比较,接受Rubraca治疗的患者死亡风险增加31.3%。Clovis公司因此遭遇滑铁卢,从此业绩不振,在2022年底向美国法院提交破产申请。

失去卵巢癌末线适应症,使PARP抑制剂暂时折戟,但其在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等适应症方面仍努力开疆拓土。2023年,Lynparza全球销售额40.1亿美元,其中AZ旗下收获28.11亿美元,是该公司肿瘤学领域重要收入支柱之一。

AZ欲扛起二代大旗

从销售额来看,Lynparza是第一代PARP抑制剂的“扛鼎之作”,但AZ对该领域的探索并未止步于此。在今年AACR大会首度公布试验结果的saruparib便是其深潜第二代PARP抑制剂的案例。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Timothy A. Yap在这次AACR会议上介绍了该药的研究成果。他解释,虽然阻断PARP1酶可能足以阻止HRR缺乏型肿瘤的DNA修复,但美国FDA目前批准的所有PARP抑制剂对PARP1和PARP2没有选择性,可能增加死亡率。由此,第一代PARP抑制剂用药剂量受限。

第一代PARP抑制剂均存在一些副作用,包括红细胞偏低(贫血),白细胞偏低,血小板偏低,疲劳,恶心,头痛。

耐药性也是第一代PARP抑制剂的重大掣肘。其耐药性的潜在机制包括同源重组(HR)能力的恢复、复制叉的稳定性、PARP1的捕获减少、P-糖蛋白介导的药物流出、细胞周期控制的改变、微小RNA表达模式和其他失调的信号通路。在基础科学层面,研究人员正在对患者样本进行研究,以了解癌细胞如何对PARP抑制剂产生耐药性,并寻找可以利用的新的生物标志物。

针对上述问题,当前业内有两大解题思路,其一是进一步对PARP抑制剂进行修饰开发,推出第二代产品;其二是取长补短,联合用药。

saruparib是一种PARP1特异性抑制剂,在HRR缺失突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的临床前模型中显示出了不错的抑制肿瘤生长的作用,且其毒性更小,疗效更佳。

在名为PETRA的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验中, 306名既往接受过治疗的HRR缺乏型乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌患者使用sarupari。在31名使用60mg saruparib治疗的乳腺癌患者中,客观缓解率为48.4%,中位缓解期为7.3个月,中位无进展生存期为9.1个月。

Yap指出,与在Ⅲ期试验中对没有接受过治疗的患者使用其他PARP抑制剂得到的测试结果相比,针对重度预处理患者的Ⅰ/Ⅱ期试验的不良事件情况在合理范围内。saruparib用药剂量降低的发生率较低表明,其安全性可控。

saruparib的药代动力学分析表明,在所有剂量水平下,患者血液中保持的saruparib浓度均高于其它PARP抑制剂通常所观察到的情况。在分子水平上,saruparib抑制了从活检中收集的肿瘤组织中大约90%的PARP活性。

市场等待新军突起

自从PARP1首次被发现以来,过去50年里,PARP生物学领域发生很大的变化。随着人类对PARP1在DNA修复中所发挥的作用有了更深的理解。比如,在19%的原发性前列腺癌和近23%的转移性去势抵抗性前列腺癌中,可以发现DNA损伤修复基因的种系或体细胞异常。在PARP家族的17个成员中,PARP1得到了最好的描述,并且通过碱基切除修复(BER)途径在单链断裂(SSB)的修复中发挥着关键作用。

多种PARP抑制剂组合研究正在进行之中,有望扩展肿瘤适应症。

此外,研究人员还在研究其他“合成致死”靶点,PRMT抑制剂便是另一大热门。PRMT是蛋白质精氨酸甲基转移酶,是细胞中可以与DNA相互产生作用的蛋白质。其中,PRMT5可参与众多细胞活动,在包括胃癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、淋巴瘤、膀胱癌、三阴性乳腺癌和髓系血液癌症等多种癌症中高表达。

公开资料显示,目前全球范围内已有十几款在研PRMT5抑制剂进入到临床试验阶段。百时美施贵宝、安进、阿斯利康、强生等跨国药企,石药集团、圣和药业等国内企业皆有布局。总体来看,多数在研PRMT5抑制剂还处于Ⅰ/Ⅱ期的早期临床试验阶段,适应症包括多种实体瘤和血液癌症。


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“合成致死”打开精准抗癌新思路


20世纪初,研究人员在果蝇等生物上发现,一些基因突变在单独存在时不会致死,但在特定条件下会与其他基因突变一起导致细胞死亡的现象。随后,科学家将这一现象命名为“合成致死(Synthetic lethality)”。

随着基因组学和高通量筛选的发展,学界得以进行深入探索。2005年,研究人员发现,PARP抑制剂与重要抑癌基因与肿瘤易感基因BRCA1/2突变存在“合成致死”相互作用。2014年,阿斯利康旗下PARP抑制剂Lynparza推向市场,合成致死理论从纸上变成现实。

根据市场调研机构DelveInsight公司发布的研究报告,目前有超过30家药企进入PARP抑制剂领域,研发产品超过30款,其中2款产品处于Ⅳ期,7款产品处于Ⅲ期,16款产品处于Ⅱ期,7款产品处于Ⅰ期临床试验。

合成致死理论提供了一种新颖的癌症治疗策略:通过利用癌细胞的特定基因缺陷,选择性杀死癌细胞,打开精准抗癌新思路。近年来,随着肿瘤治疗走向精准化、个性化,合成致死理论成为学界研究热点。

根据市场调研机构Custom Market Insights公司今年3月发布的报告,2024年,全球PARP抑制剂销售额预计将达到84亿美元;2024-2033年,全球PARP市场的复合年增长率(CAGR)将达到12.1%,届时销售额规模将达到235亿美元。


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