帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种多发于中老年人的慢性中枢神经系统退行性病变，已成为继肿瘤、心脑血管病之后中老年人的“第三杀手”。每年的4月11日是“世界帕金森病日”，随着人口老龄化的加剧，患病人数增多，全球范围预计超过1000万人患有该疾病。我国帕金森病患者人数目前超过300万，预计到2030年患病人数将接近500万。

多巴胺及受体药研是主流

严峻的形势催促抗帕金森病药物不断更新迭代，目前已发展至第三代。其中，第一代为抗胆碱能药物，第二代为以左旋多巴为代表的多巴胺替代药物，第三代为多巴胺受体激动剂及其他药物（MAO-B抑制剂、COM抑制剂等）。

目前帕金森病的治疗药物多是几十年前获批上市的“老药”，直到今天，左旋多巴仍然是帕金森病的核心治疗药物。在过去的60余年中，帕金森病领域内成功研发的药物主要集中在增加左旋多巴的生物利用度或采用多巴胺受体激动剂来模拟其作用两大思路，基于多巴胺及多巴胺受体的药物开发一直是PD药研的主流。

超四成全新分子蓄势待发

近年来，除了改良型新药（如LY03003），越来越多的新靶点和新疗法相继被发掘。在研PD药物新靶点主要包括α-突触核蛋白靶点（α-syn）、富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、细胞疗法、基因疗法等。

根据2023年Journal of Parkinson’s Disease杂志分析文章显示，帕金森药物研发管线上，约42%的研究药物为全新分子。

例如，α-syn异常聚集形成的路易小体是PD患者的病理学特点之一，针对这一靶点的药品研发如火如荼。除了小分子药物之外，还有多款针对α-syn的单克隆抗体药物处于临床以及临床前开发阶段。

尽管α-syn已经成为帕金森病研究中的一个热门目标，但该靶点疗效的临床证据尚不充分，如：百健靶向α-syn的辛帕奈单抗（Cinpanemab）的Ⅱ期临床研究结果不尽人意而停止开发；2023年7月，因安全性数据不足，FDA拒批Amneal公司治疗帕金森病的IPX203。另外，从Ⅱ期过渡到Ⅲ期的PD新药进展缓慢，令人担忧。

除α-syn外，LRRK2靶点自2004年被发现与帕金森病相关后，受重视程度日益增加。据不完全统计，目前在研的LRRK2药物约52种，但研究进展缓慢，暂无产品获批，且多数处于临床前研究阶段，涉及的药物类型包括小分子抑制剂、反义疗法、PROTAC等。

多个潜在新靶点待挖掘　

虽然导致PD神经元变性的分子机制尚不完全清楚，但随着对帕金森病发病机制的披露，与PD中多巴胺能神经元的损伤有关的一些因素如线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症等成为了帕金森治疗的潜在新靶点。

根据最新发布的研究，TSC2、mTOR、Nurr1、PINK1等潜在靶点有望成为PD药研新方向，为PD新药研发提供了新思路，如靶向Nurr1的4A7C-301目前正处于临床前研究阶段。

在治疗帕金森病的众多靶点中，考虑到成药性和竞争程度，有机构根据AI模型分析认为PINK1可能是目前帕金森病新药研发的首选靶点。例如Mitokinin公司专注开发的选择性PINK1激活剂MTK458，便是一种潜在的首创药物。

国内创新研发待突破　

我国主要的抗帕金森病药物有普拉克索片、恩他卡朋片、吡贝地尔片等。其中左旋多巴/盐酸苄丝肼复合制剂占据较大的市场份额。

面对庞大的市场需求，国内企业纷纷入局抗帕金森病药物市场，国家集采常态化制度化的开展则进一步加速了国产替代步伐。

我国PD药物研发目前主要集中在仿制药以及药物的剂型改造等方面，如浙江花园药业的多巴丝肼片于2023年12月19日获批上市，成为该药国内首仿+首家过评。

当前布局帕金森病药物研发的国内药企，包括汉都医药、绿叶制药等。汉都医药刚揭晓Ⅱ期临床试验结果的“卡左双多巴控释片（WD-1603）”为全球首个卡左双多巴渗透泵片新药，绿叶制药研发的LY03003（罗替戈汀缓释微球）是全球首个产生持续性多巴胺能刺激（CDS）的周制剂，目前正在中国开展Ⅲ期临床试验。

整体看来，我国的PD药物研发取得了显著的进步，创新药研发空间很大。

★★★ 小结 ★★★

帕金森病市场广阔，但多年来鲜有新药突破，研发路漫漫。

迄今为止，帕金森病确切的致病机制仍不清楚，症状的复杂性和涉及的途径给药物管理和药物开发带来了挑战。过去10年来，帕金森病领域的一大进展在于发现了潜在致病的可触及靶点。针对PD病因及发病机制的深入研究，有望在未来发现疾病特异性靶点并进行针对性干预，以靶点挖掘促新药研发或成未来PD药研的破局之道。

（作者来自武汉市精神卫生中心药学部）

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