3月底，美国FDA接连批准了强生的肺动脉高压（PAH）单片剂组合疗法Opsynvi和默沙东PAH新药Winrevair（sotatercept）。前者由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦（macitentan）和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂他达拉非（tadalafil）制成，后者则有望成为PAH基石性疗法。两大巨头的双子星问世，PAH治疗领域向“治愈”走近了一步。

多数只能缓解症状

在PAH研发市场上，主要的靶点有前列环素受体、cGMP特异性3′，5′环磷酸二酯酶、内皮素1受体、血小板衍生生长因子受体、肥大/干细胞生长因子受体Kit和可溶性鸟苷酸环化酶。前列环素受体在PAH研发领域最受关注。

除Winrevair外，其余药物大多可增加肺部血流量，抑制疾病症状，改善运动能力，但无法从根本上逆转疾病进展。

市场调研机构GlobalData公司跟踪了163款处于开发中的PAH药物，由135家制药公司、学术机构开发。其中有76款药物处于临床前开发阶段。

规则改变者出世

Winrevair最初由Acceleron公司和新基公司开发，曾作为骨质疏松症、贫血和多发性骨髓瘤等疾病的治疗方法接受试验。2021年，默沙东以115亿美元收购了Acceleron公司获得该资产，目前看来这笔交易已经得到了回报。

Winrevair代表PAH治疗模式出现转变。作为同类首创的激活素信号抑制剂，Winrevair是一种ⅡA型激活素受体（ActRⅡA）融合蛋白，将ActRⅡA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合，阻断激活素与细胞膜受体结合，以降低激活素介导的信号传导。Winrevair已被证明可以调节血管细胞增殖，逆转血管和右心室重构。

在以6分钟步行测试为主要终点的Ⅲ期STELLAR试验中，患者在标准治疗的基础上使用Winrevair作为附加治疗24周之后，运动能力平均提高了41米。

此外，Winrevair在9项次要指标中有8项指标出现了具有统计学意义的改善，包括让临床恶化事件（比如死亡、住院或需要更多治疗）时间延长。这项试验还表明，患者接受Winrevair治疗24周之后，可显著缩小心脏右侧大小，并且改善右心室功能和血液动力学指标。

2项正在进行的后续研究对Winrevair的市场开拓至关重要：一项名为Hyperion，正在评估该药在新确诊患者中的使用情况；另一项研究名为Zenith，正在对死亡风险较高的晚期患者进行疗效测试。

默沙东将一瓶Winrevair定价为14000美元，该药每3周皮下注射一次，使用该药的患者年费用达238000美元。根据药品标签推荐、基于体重的目标剂量和从STELLAR试验收集的数据，默沙东预计大约三分之二的患者将使用单瓶盒装，其他患者则需要双瓶包装。

老药新用模范生

Opsynvi则将强生的Opsumit（macitanten）和United Therapeutics公司的Adcirca（tadalafil）结合。其为目前唯一一种用来治疗PAH的每日一次单片剂组合药物，可用于此前未接受过治疗的新确诊患者，也可供已经在使用Opsumit或Adcirca或同时使用这两款药物的患者。

tadalafil最早由礼来研发，可改善运动能力，最初作为治疗勃起功能障碍的药物Cialis（希爱力）上市。Opsumit于2013年被批准用于PAH，可以降低患者发生临床恶化事件和住院的风险。

业内专家指出，PAH患者每日需服用多款药物，疾病管理及依从性存在较大难题，Opsynvi有潜力优化疾病管理，并满足近年来更新的相关治疗指南中尚未得到满足的重大需求，也符合指南呼吁早期联合治疗的趋势。

FDA批准Opsynvi，是基于A DUE研究所取得的结果。该研究表明，与Opsumit或Adcirca作为单一疗法相比，Opsynvi显著改善了肺血管的血液流动。与单独使用Opsumit的患者相比，Opsynvi让肺血管阻力（PVR）降低了29%，与使用Adcirca的患者相比则降低了28%。

巨头对决锋芒出

强生主导着PAH市场：2023年，在全球PAH市场上，其占据一半份额。强生2023年财报显示，PAH药物Opsumit在2023年销售额达20亿美元，同比增长14%；Uptravi实现16亿美元的销售，同比增长20%。这2款药物均是强生在2017年斥资300亿美元收购Acctelion公司时获得，虽然可以扩张血管以缓解症状，但对疾病的改善微乎其微。

同样在2023年，强生停止了一项试验，该试验对使用更高剂量的Opsumit治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）进行测试。

因此，此次FDA批准Opsynvi无疑为强生的PAH管线加固护城河。

另一边，默沙东面临药王Keytruda专利悬崖临近的挑战，寻求新的利润增长点，PAH是其较好发力的板块。实际上，默沙东与拜耳共享的PAH药物Adempas（Riociguat）在市场上已经销售了10年。

Cantor Fitzgerald公司分析师预计，Winrevair在2028年的销售额将达到20亿美元。投资者对该药的年度销售峰值预测范围很大，在10亿~80亿美元。如果该药上市后销售强劲，默沙东也可以减缓Keytruda即将专利过期带来的经济损失。

破冰路任重道远

过去三十年来，在更加精确的诊断和对分子病原体学有了深入理解的推动下，先进的治疗方法已经成为解决PAH的下一个前沿阵地。针对特定病理生物学PAH路径开发的新分子药物已经彻底改变了这一治疗领域的面貌。随着正在进行的试验陆续完成，新获取的研究数据将为临床决策提供信息。

需指出的是，到目前为止，PAH仍然是一种无法治愈的疾病，现有治疗方法长期生存率有待提升，攻破高墙任重道远。

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PAH乃兵家必争之地

PAH是一种罕见的、进展迅速的疾病，可使肺部血管狭窄，以血压升高和肺小动脉重塑为特征。如果不加以治疗，可迅速发展为右心室衰竭和死亡。PAH被归类为一种罕见疾病，患病率大约为百万分之五。

美国大约有4万人患有PAH，每年有500~1000个新确诊病例。PAH患者中，大多数是中年人，有近一半的患者在确诊后5年内死亡。

根据市场调研机构Grand View Research公司发布的报告，2023年，全球PAH用药销售额为76.6亿美元，预计2024-2030年，这一市场将以5.4%的复合年增长率增长，届时销售额将达到110.2亿美元。

除Winrevair和Opsynvi以外，FDA还批准了另外10款用于PAH及其相关不良反应的药物。

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