双抗类T细胞衔接器药物，正在血液瘤领域发光发热。

2022-2023年，FDA批准了6款治疗血液瘤的双抗类CD3 T细胞衔接器药物，亦有新的CAR-T获批上市及已上市CAR-T批获新的适应症。今年以来，辉瑞的CD3/BCMA 双抗Elrexfio（elranatamab）被CDE纳入优先审评，再生元在研BCMA/CD3双抗linvoseltamab上市申请，及艾伯维与Genmab公司的CD20/CD3靶向双特异性T细胞衔接器药物Epkinly扩适应症申请获FDA优先审评资格。

双抗与CAR-T疗法双雄同台竞技，各自呈现怎样的特点？

安全性 双抗更胜一筹

双抗类CD3 T细胞衔接器的一个抗体靶向肿瘤细胞的特定表面抗原，一个抗体靶向T细胞的CD3，如此，T细胞能识别并攻击肿瘤细胞，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

安进的Blincyto是FDA批准的首款双特异性T细胞衔接器药物（2014年），2023年6月，FDA全面批准Blincyto的第二项适应症，即用于处于首次或第二次完全缓解但仍有不小于0.1%的微小残留疾病成人和儿童B细胞前体急性淋巴细胞白血病的治疗。这也是FDA批准的首个也是唯一一个微小残留疾病阳性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病治疗用药。

上市后，Blincyto全球销售额不断突破，从2020年的3.79亿美元升至2023年的8.61亿美元，直逼10亿美元“重磅炸弹”关口。Blincyto在血液瘤的CAR-T对手当属诺华的Kymriah和吉利德/Kite公司的Tecartus。两款CAR-T疗法均靶向B细胞的CD19，并都有B细胞前体急性淋巴细胞白血病治疗的适应症获批。

在B细胞前体急性淋巴细胞白血病治疗适应症获批的疗效数据上，两款CAR-T疗法优于Blincyto。在安全性方面，Blincyto、Kymriah、Tecartus均带有关于细胞因子释放综合征和神经毒性的黑框警告。不过，从3款产品得以获批B细胞前体急性淋巴细胞白血病治疗适应症的临床试验数据来看，接受Blincyto治疗的患者三级及以上细胞因子释放综合征发生率为4.9%，三级及以上神经系统事件发生率为9.4%；接受Kymriah治疗的病人输注8周内三级及以上细胞因子释放综合征发生率为46%，三级神经事件的发生率为13%，未见四级神经事件的发生，三个月未见三级及以上严重不良反应的发生；接受Tecartus治疗的病人三级及以上细胞因子释放综合征发生率为24%，三级及以上神经系统事件发生率为25%。

由此看来，对于B细胞前体急性淋巴细胞白血病的治疗，双抗类CD3 T细胞衔接器药物Blincyto比CAR-T疗法 Kymriah和Tecartus更加安全。此外，FDA要求，Kymriah和Tecartus均只能通过对应的受限风险评估和缓解策略计划获得。

制备难易 CAR-T有待突破

需指出的是，尽管疗效数据上，复发或顽固性B细胞前体急性淋巴细胞白血病的CAR-T疗法Kymriah和Tecartus优于双抗T细胞衔接器药物Blincyto，但急性淋巴细胞白血病是一种发展迅猛的疾病，且成人死亡率更高，3款药物临床试验设计的病人不同，可以解释部分的疗效不同。

此外，由于CAR-T疗法目前需从患者体内提取T细胞然后在体外进行基因改造，所涉基因编辑技术、患者个体差异、副作用管理等方面存在较大挑战。在Kymriah及Tecartus两款CAR-T疗法的临床试验中，制备成功率并非100%，且CAR-T的制造周期相对于可以现货供给的双抗Blincyto需要很长的时间（如病人从入组到Kymriah输注的中位时间为45天）。在这段时间内，由于病人死亡、CAR-T制备失败、清淋的毒副作用等原因，Kymriah临床试验中仅81.5%（75/92）的入组患者接受了Kymriah输注，在上述Tecartus临床试验中仅77%（55/71）的入组患者接受了Tecartus输注。对于Blincyto临床试验，则98.5%的入组患者接受了Blincyto的治疗。Kymriah、Tecartus与Blincyto获得FDA批准上市的临床试验均是根据接受治疗的患者病例数获得的结果，而非根据入组患者的病例数。因此，单纯比较各自获批临床数据，对Blincyto有失公允。

在包括非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤的大B细胞淋巴瘤领域，CAR-T疗法Kymriah基于在10个国家的27个治疗点进行的多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期JULIET试验数据显示，入组的165例病人中仅111例接受了Kymriah输注，治疗率仅为67.3%。165入组病例中有12例CAR-T制备失败，失败率为7.3%。

不过，CAR-T疗法并非在所有应用领域都存在制备成功率问题。例如，在病程发展较慢的滤泡性淋巴瘤领域，CAR-T疗法Kymriah的多中心、单臂、开放标签的ELARA临床试验（99名患者入组）以及CAR-T疗法Yescarta的单臂、开放标签、多中心的ZUMA-5试验（127名患者入组）中，入组病人的CAR-T制备全部成功。

共性疗效 双强棋逢对手

整个治疗过程仅需输注一次的CAR-T疗法相比于以前的疗法无疑极大提高了疗效。但据笔者分析，在血液瘤赛道，一些双抗T细胞衔接器药物疗效并不逊色。例如，在包括经过两线或两线以上系统治疗的复发或顽固性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤在内的大B细胞淋巴瘤领域，2023年先后获FDA批准的艾伯维/Genmab公司的Epkinly和基因泰克的Columvi，两大双抗T细胞衔接器药物与CAR-T疗法Kymriah和Yescarta相比，便展现出独特治疗优势。

具体来看，FDA批准Epkinly是基于开放标签、多队列、多中心、单臂的GCT3013-01临床试验，Epkinly治疗的客观缓解率为63.1%，完全缓解率为38.9%。所有发生缓解的病人的中位持续缓解时间为12.0个月（完全缓解的病人未达到中位持续缓解时间）。

FDA批准Columvi是基于开放标签、多中心、多队列、单组的NP30179临床试验。Columvi治疗的客观缓解率为52%（80/155），完全缓解率为39%（61/155）。从输注到发生缓解的中位时间为42天。78%发生完全缓解的病人12个月时仍处于完全缓解状态，尚未达到完全缓解病人的中位完全缓解持续时间。发生缓解的病人中位客观缓解持续时间为18.4个月，12个月时仍处于客观缓解状态的比例为64%。

CAR-T疗法Kymriah和Yescarta也都有包括经过两线或两线以上系统治疗的复发或顽固性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤在内的大B细胞淋巴瘤的适应症获批，前者获批基于Ⅱ期JULIET试验，后者获批基于在美国和以色列22个医学癌症中心开展的单臂、多中心注册、Ⅰ-Ⅱ期ZUMA-1临床研究。

上述4款疗法在临床试验入组的患者情况方面出入不大，值得注意的是，在接受Epkinly治疗的患者中，有38.9%的患者此前接受过CAR-T治疗，在接受Columvi治疗的患者有33%的病人此前接受过CAR-T治疗。

在这样的前提下，Epkinly及Columvi在客观缓解率、完全缓解及中位持续缓解时间3项可比较指标与2款CAR-T没有明显劣势。另外，Kymriah的临床试验中接受Kymriah输注的病人仅占入组病人的67.3%，Yescarta为90.7%，更加体现了Epkinly及Columvi用于经过二线治疗的包括非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤在内的复发或顽固性大B细胞淋巴瘤的优势。

更明显的是多发性骨髓瘤领域，强生的Tecvayli与Talvey、辉瑞的Elrexfio这3款双抗类T细胞衔接器药物，与百时美施贵宝的CAR-T疗法Abecma和强生旗下CAR-T疗法 Carvykti进行比较，会发现双抗类T细胞衔接器类的Tecvayli、Talvey、Elrexfio亮点纷呈。

从临床试验的共性疗效数据上看，Talvey是3款双抗类CD3 T细胞衔接器药物中最好的，且接近CAR-T疗法Abecma的水平。输注成功率方面，CAR-T疗法Abecma获批基于的临床试验中，接受输注的病例数为入组病例数的91.4%，Carvykti试验中，输注的病例数为入组病例数的85.8%，而接受3款双抗类CD3 T细胞衔接器药物治疗的入组病人可以基本达到100%的给药治疗水平。

值得一提的是， CAR-T 疗法Abecma和Carvykti都是靶向BCMA，而同样靶向BCMA的双抗类CD3 T细胞衔接器Elrexfio对于以前接受过靶向BCMA的CAR-T或ADC治疗仍然表现出了相当的疗效。

★★★ 小结 ★★★

对比目前共性的客观缓解率及完全缓解率等方面，除了治疗复发或顽固性B细胞前体急性淋巴细胞白血病的Blincyto的疗效可能稍差一些外，对于同样的适应症双抗类CD3 T细胞衔接器药物的治疗效果与CAR-T的差距并不大。

考虑这些双抗类药物是常规的现货型蛋白类药物，在规模化生产、成本效益、不良反应管理等方面较现有CAR-T疗法存在优势。临床上，联合疗法等措施也在进一步提高这些双抗类CD3 T细胞衔接器药物的疗效空间。

强者总是遇强则强，相信双抗类CD3 T细胞衔接器药物在血液瘤治疗中展示锋芒的同时，也会促进CAR-T疗法进一步发展，在降低成本及提高安全性方面有所作为。

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