近日，随着FDA批准Madrigal Pharmaceuticals公司Rezdiffra成为首款治疗脂肪肝的药物，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者对有效治疗药物长达数十年的等待终于结束。在Rezdiffra取得突破之前，Intercept公司的Ocaliva是最接近获批的MASH药物，直到2023年6月FDA将其二度拒之门外。此前，MASH药物开发的坎坷之路也相继让辉瑞、百时美施贵宝、Genfit、NGM Biopharmaceuticals等公司折戟。MASH药研此次取得重大突破，下一步会怎么走？

首款药物仍需验证

据悉，Rezdiffra标价初设为47400美元（打折优惠前）。此前，美国临床与经济评论研究所认为，如果该药的净价格每年在39600~50100美元，则具有成本效益。

需指出的是，Madrigal公司取得的一个重大进展是FDA没有要求开展肝脏活检以确定患者能否服用Rezdiffra。由于肝脏活检将限制Rezdiffra的使用，因此潜在性的活检要求是广大投资者之前争论的一个关键点。

实际上，由于MASH患者早期病变通常无明显症状，且缺乏简单、准确的非侵入性诊断方法，因此该病诊断一直是个难题。肝活检是诊断MASH的“金标准”，但这一方法侵入性强，存在风险，并不适用于所有患者。

根据无活检要求的产品标签，Evercore ISI公司分析师最近估计，到2030年，Rezdiffra的全球销售额可能达到约26亿美元，销售额峰值约55亿美元。

作为加速批准的附加条件，Madrigal公司需提供进一步的证据确认Rezdiffra的治疗益处。为此，正在进行之中的MAESTRO-NASH试验将延长54个月，以测量疾病进展和其他结果。此外，另外一项名为MAESTRO-NASH Outcomes的研究正在评估Rezdiffra用于代偿性良好的MASH肝硬化患者的情况，这是该疾病的更晚期阶段。

如果试验结果积极，上述研究可以支持Rezdiffra获得完全批准，扩大适用人群，预计该项试验公布结果时间在2026~2027年。

业内人士预计，Rezdiffra将成为一种基础疗法，一些制药公司可能会将该药用于组合产品，而非取而代之。

后来者紧追不舍

虽然Rezdiffra享有先发优势，但是，其他疗法也在给出前景看好的初步临床数据，有望抢占一定的市场份额。

以近日因新型口服GLP-1/GIP双重激动剂减肥药“出圈”的Viking Therapeutics公司为例，其在研口服甲状腺受体β激动剂药物VK2809便是一大竞争对手。在一项中期研究中，患者在接受该药治疗12周后，肝脏脂肪的平均相对变化达到51.7%。该公司尚未报告52周的组织学反应数据。

与此同时，89bio公司的pegozafermin和Akero Therapeutics公司的efruxifermin都是皮下给药的成纤维细胞生长因子（FGF）21类似物。这两只药物都在F2和F3期MASH患者中显示出了有希望的抗纤维化疗效，Ⅲ期试验箭在弦上。

就在Rezdiffra获得批准之前，Ionis公司于3月13日表示，在一项Ⅱ期试验中，当治疗51周之后，使用高剂量的反义候选药物ION224可以帮助32%的患者在脂肪性肝炎不恶化的情况下，达到一个阶段的肝纤维化改善，而接受安慰剂治疗的患者仅有12.5%有所改善。

减肥药跨界试水

在MASH赛道，还有新型减肥药GLP-1受体激动剂的身影。诺和诺德、礼来等减肥药“新贵”正拓展旗下GLP-1药物适应症，不仅可增加收入，还可扩大这些药物的保险覆盖范围。

例如，2月26日，丹麦制药公司Zealand Pharma及其合作伙伴勃林格殷格翰公布在研胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂减肥药survodutide用于MASH患者的中期试验结果积极。根据Zealand公司提供的数据，在接受survodutide治疗的受试者中，高达83%的人在治疗48周后病情得到显著改善，且肝脏瘢痕没有恶化，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为18.2%。

survodutide还达到了一个试验次要目标，即肝脏愈合具有“显著的统计学意义”上的改善。接受该药治疗的患者（即使在更高剂量下）也没有出现意外的安全性或耐受性问题。

Riley Securities公司分析师表示，研究数据大大超出了投资者的预期，甚至比礼来2月初发布的中期试验数据更胜一筹。

实际上，在接受礼来GLP-1/GIP双重受体激动剂药物tirzepatide最高剂量治疗的患者中，大约74%的人在一年之后摆脱了MASH，肝脏瘢痕也没有恶化。相比之下，在接受安慰剂治疗的患者中，这一比例约为13%。

目前尚不清楚该药到底在多大程度上减少了肝脏瘢痕的形成，但礼来表示，该药各种剂量都能减少肝脏瘢痕且“具有临床意义”。

不过，现在对上述药物的MASH治疗效果下定论还为时尚早。勃林格殷格翰预计，survodutide将在2027~2028年作为MASH或减肥药物推向市场。

统计数据显示，在处于研发或上市销售的105种减肥药物中，至少有23种（约占五分之一）也在试验治疗MASH的疗效。

siRNA技术释放潜力

在利用RNA来治疗MASH方面，勃林格殷格翰还有其他突破。今年1月初，勃林格殷格翰承诺投入超20亿美元与小核酸技术企业苏州瑞博生物和瑞博国际研发中心签订多目标协议。勃林格殷格翰计划与这两家企业的技术与自身心血管、肾脏和代谢性疾病方面技术结合，开发MASH的治疗方法。

据了解，瑞博的研发工作由肝靶向技术平台RIBO-GalSTAR提供支撑，该平台能够开发RNAi药物，让其信使核糖核酸（mRNAs）沉默，专门靶向作用于肝细胞中的致病基因。这种方法可以解锁以前无法触及的药物靶点。

勃林格殷格翰将支付一笔未披露金额的预付款，用于临床、监管和商业里程碑等方面，预计这笔交易的潜在价值超过20亿美元。

此前六年，勃林格殷格翰与Dicerna Pharmaceuticals和 MiNA Therapeutics建立合作关系。这些交易涉及利用siRNA和小激活RNA（saRNA）技术治疗MASH。

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