2023年，美国FDA批准7款基因疗法上市，创十年来年度批准量新高。值得注意的是，在2023年获批的7款基因疗法中，有2款是使用腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，一款是Sarepta Therapeutics公司的杜氏肌营养不良症（DMD）疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec-rokl），一款是BioMarin公司的血友病A（因子Ⅷ缺乏症）疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）。2款AAV基因疗法获批使业界对2024年AAV基因疗法的进展充满期待。

六年后销售额预计超14倍

AAV是一种小型无包膜病毒，包括12种不同的AAV血清型，属于细小病毒科。其中，AAV基因组编码rep和cap蛋白，对病毒复制、基因组包装和衣壳组装至关重要。由于结构简单、安全性高和分子操作具多功能性，AAV成为基因递送最受欢迎的载体之一。据估计，病毒载体市场正在以大约30%的复合年增长率增长，而AAV被用于大约三分之一的基因疗法临床试验之中。

过去5年，受到工艺开发技术迭代、商业化进一步增强、各国监管政策支持等因素驱动，AAV市场格局发生了重大变化。基因疗法管线从临床前到临床阶段的发展速度正逐渐与单克隆抗体等成熟模式缩小差距。

据统计，FDA已经批准的5款AAV药物，近年来已经成为基因治疗领域的支柱产品。市场调研机构GlobalData公司指出，2023年，全球AAV疗法销售额达到15亿美元，预计2029年将达到223亿美元的峰值。

大规模生产难题亟待解决

越来越多的基因疗法获批，解决大规模生产问题的重要性日渐凸显。GlobalData分析师Adam Bradbury认为，AAV基因治疗平台具有强大的生物安全等级、稳定的表达和较低的免疫原性，是开发基因疗法的理想选择。但从临床角度来看，AAV载体包装能力有限（大约4.7kb的重组DNA），可能会阻碍其对更大基因的传递。

要生产AAV疗法，需经过AAV亚型选择-构建质粒-细胞培养-AAV病毒粒子生产-病毒粒子纯化等多个环节。其中，AAV载体培养过程可能无法产生足够病毒滴度，提取的病毒颗粒可能残留宿主细胞成分，AAV衣壳存在杂质等问题都有待进一步解决。上述问题为提升AAV基因疗法的生产规模带来了挑战。

此外，AAV基因疗法可能引发人类免疫反应，产生针对AAV的抗体，存在削弱AAV介导的基因疗法临床优势的可能。

血液和神经肌肉疾病是重点

顺应2023年用于DMD和血友病的基因疗法获批趋势，辉瑞正在开发三款针对血液和神经肌肉疾病的AAV基因疗法，包括血友病A（因子Ⅷ缺乏症）疗法PF-07055480（giroctocogene fitelparvovec），治疗血友病B（因子Ⅸ缺乏症）Beqvez（fidanacogene elaparvovec）以及DMD疗法PF-06939926（fordadistrogene movaparvovec）。

2024年1月，加拿大监管机构批准Bevqez用于中度至重度血友病B患者，标志着辉瑞此类基因疗法首获监管部门批准。该药目前正在接受美国FDA的审查，PDUFA日期为2024年第二季度。

辉瑞在研血友病A疗法PF-07055480的Ⅲ期试验结果预计将在2024年年中得出。DMD疗法PF-06939926则正处于Ⅲ期研究阶段，预计将在2024年年底之前公布试验结果。

此外，Sarepta公司的Elevidys在2023年获批治疗DMD，预计该药将成为重磅炸弹，上述分析师认为，这也将是先进医疗产品（ATMPs）中商业化最成功的案例。Sarepta公司正在寻求疗效补充申请，将Elevidys的适应症扩展到所有基因突变被确诊的DMD患者，FDA的针对该药的审查日期预计将在2024年6月21日。

基因疗法混合模式将成主流

从生产能力角度来看，基因疗法仍属于创新产品，目前有资质的生产人员和符合条件的技术设备相对有限。

要加快基因疗法的生产和可供性，需要采用数字化解决方案和自动化工具。此外，自动化有望解决与基因疗法相关的生产性难题，降本增效。

据业内人士观察，纳米粒子引导性基因疗法等类型发展成熟度尚未与基于AAV的基因疗法匹敌。虽然纳米粒子在治疗某些疾病（如涉及Cas9的疾病）方面显示出前景，但并非普遍有效。然而，无论采用哪种方法，与靶向和免疫反应有关的挑战依然存在。

专业人士预测，未来基因疗法可能呈现“混合模式”，即包括AAV基因疗法在内的各种新兴技术将根据自身优势服务于特定的治疗领域。也就是说，每种基因疗法都将在特定的治疗领域里发挥专门的作用，而非采用一种通用的解决方案。

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