Ⅲ期试验未达所有终点

近日，曾被视作“肌萎缩侧索硬化症（ALS）之光”的新药Relyvrio遭遇巨大“滑铁卢”：Ⅲ期试验不仅未达预先设定的主要终点及次要终点，甚至与安慰剂相比未显示显著差异。此前，研发此药的Amylyx Pharmaceuticals公司曾表示，若Ⅲ期试验数据不理想，考虑将该药退市。目前，ALS药物选择寥寥，治疗之路漫漫。

纳入加速批准

美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准计划（Accelerated Approval Program）旨在加速对治疗严重或生命威胁性疾病新药的审批过程，允许FDA根据药物的中间性临床试验结果批准药物（如达到一定病情缓解率），若后续确认性临床试验证实了药物的安全性和有效性，FDA将转变为正式批准。

2022年9月，Relyvrio进行Ⅱ期CENTAUR试验，此为持续24周的小型研究，在48分ALS症状量表上的表现与安慰剂组仅相差2分。但最终FDA决定对Relyvrio体现“最广泛的监管灵活性”，实行加速批准。随后，业界便将关注目光转移至该药的Ⅲ期试验上。

本次Ⅲ期PHOENIX试验招募了664名成年ALS患者，参与者以3:2的比例随机分组，接受Relyvrio或安慰剂治疗。患者被允许继续使用另外两种ALS药物（riluzole或edaravone）。然而，Relyvrio未达预先设定的主要及次要终点。与安慰剂相比，使用Relyvrio治疗48周之后，在ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）上的总分与基线相比并没有出现显著差异。而与安慰剂相比，先前满足Ⅱ期CENTAUR试验标准的一组受试者使用Relyvrio之后也没有出现显著的差异。

据悉，Amylyx公司计划在接下来的两个月内与ALS社区和监管机构沟通，有高管透露，公司可能会将Relyvrio撤市。除美国外，Relyvrio还在加拿大获得批准。Amylyx公司还试图在欧盟申请上市，但因欧盟监管机构对该疗法的总体有效性和支撑性数据的可靠性存有疑问，无疾而终。

Relyvrio无疑是Amylyx公司的一棵摇钱树。目前在美国市场上，Relyvrio的年标价大约为16.3万美元，2023年公司财报显示，该药贡献3.81亿美元营收。

发病机制不明

ALS俗称“渐冻症”，是运动神经元病中最常见的一种类型，特点是患者逐渐丧失肌肉控制，表现为行走困难、四肢无力、口齿不清以及认知和行为变化。ALS新药研发失败率高，与学界尚不清楚该病发病机制有关。研究数据显示，90%的ALS患者为散发，仅5%~10%有家族史。由于发病机理尚不明确，明晰靶点也无从谈起，研发失败率居高不下。

市场调研机构Data Bridge Market Research公司分析称，2022年，全球ALS治疗市场销售额为6.6412亿美元，预计到2030年将达到10.3412亿美元，在2023-2030年这一预测期内，该市场的复合年增长率（CAGR）将达到4.6%。

超百款候选药

GlobalData公司新近报告显示，鉴于现有疗法存在局限性，生物制药行业正在开发ALS创新疗法，寻求开发更有效的疾病缓解药物。

目前，在包括美国、加拿大等在内的ALS主要市场，有100多款在研候选药物。根据GlobalData提供的数据，这些候选药物利用不同的创新性作用模式治疗ALS。一些药物阻断白三烯受体，有些则利用干细胞，其他实验性疗法包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、维生素B12和IL-2拮抗剂。在这些实验性疗法中，有十几款药物目前正处于Ⅱ期和Ⅲ期研究阶段，有望在未来5年内上市。

2023年4月，FDA批准渤健和Ionis公司开发的反义寡核苷酸Qalsody（tofersen）治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）ALS。在家族性ALS病例，高达20%与潜在的SOD1基因突变有关，Qalsody是首款被批准用于治疗遗传性ALS的药物。

不过，制药公司的研发工作并非一帆风顺。2023年12月，FDA拒绝Clene公司要求加快批准其ALS候选药物CNM-Au8的申请。此为一种具有催化活性的金纳米晶体口服悬浮液。当时FDA表示，生物标志物数据不足以支持对该药的加快审批。

开发ALS药物遭遇麻烦的还有BrainStorm Cell Therapeutics公司，该公司于2023年10月自愿撤回了其候选药物NurOwn提交的申请。

今年2月中旬，Denali Therapeutics公司宣布，与赛诺菲合作研发的一款ALS实验性药物未能在一项Ⅱ期试验中达到主要终点。Denali公司还在测试另外一款ALS新药DNL343，其通过激活eIF2B蛋白，阻断“综合应激反应”。据该公司描述，综合应激反应与神经细胞死亡有关。

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