发布时间:2024-03-13 10:52:02作者:宋民宪来源:医药经济报
近年来,随着中药新药审评审批全程加速,医保支付政策倾斜支持,药企新药申报积极性明显提升,中药传承创新发展驶入“快车道”。
按照国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》的通告(2020年第68号),中药注册按照中药创新药(1类)、中药改良型新药(2类)、古代经典名方中药复方制剂(3类)、同名同方药(4类)等进行分类。近两年,1类、2类和3类申请是药企研发的主要方向,4类同名同方药研发中,仅有佐力药业的百令胶囊获批,为国内首个获批。
该药品获批引起行业广泛关注,一家上市药企董事长在接受媒体采访时表示,该产品获批短期来看或是个例。因为其原产品百令片的原料发酵冬虫夏草菌粉与百令胶囊一致,所以较易申请同名同方药。国内新药注册规定提到,同名同方药的研制应当避免低水平重复,其他的复方中药申报同名同方药难度很大。
比较研究难度大
国家药监局药审中心(CDE)官网信息显示,2023年1月1日-2024年3月5日,CDE仅受理2件同名同方药注册申请,远远低于同期118件中药新药注册申请和3060件已上市中药的补充申请。同名同方注册申请数量如此之少,除了上述原因,还包括以下几点:
中成药在医疗机构销售承压。长期以来,中成药主要由综合医院的西医医师处方使用。2019年,国家卫健委、国家中医药管理局规定,非中医类别医师,需要经过不少于一年的中医药专业知识学习并考核合格后,方可开具并使用中药。实际按此路径取得中药处方权的西医医师很少,一些三甲医疗机构已经取消非中医医师处方中药的权限。
此外,医改政策要求医疗机构控制药占比,医保部门采取按病种分值付费等措施控制医疗费用,对医疗机构使用中成药有一定影响。
诸多因素造成中药在医疗机构的销售额下降,企业中药注册研究的动力不足,各类中药注册申请与化学药、生物制品不在同一个数量级。
全面质量控制的比较研究难度较大。《中药注册管理专门规定》(国家药品监督管理局2023年第20号公告附件,以下简称《专门规定》)将中药同名同方药单列一章作出相应规定,要求同名同方药申请人应当与对照同名同方药在中药材、中药饮片、中间体、制剂等全过程质量控制方面进行比较研究。
以《中国药典》收载的黄连上清制剂为例。全方共17味药。其中,黄连、大黄、甘草药材来源为3种基原,白芷、旋复花为2种基原,可以组成的黄连上清方数量为108种。黄连上清制剂包括丸剂(水丸、大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸、浓缩丸)、片剂、胶囊剂、颗粒剂共上市许可298件,颗粒剂上市许可1件、胶囊剂上市许可4件、片剂上市许可89件,这就意味着,申请人因药材基原需要进行比较研究的基本样本数量为颗粒剂108种,如加上产地、等级,则数量倍增。
因片剂同名同方药上市许可持有人不同,以上因素比较研究样本数量将过万,除非黄连上清片上市许可持有人提供详细规范的资料,否则同名同方注册研究的可行性极差。CDE受理的2件同名同方申请均为单味药,也从侧面印证中药复方制剂的同名同方注册研究难度之大,这是影响同名同方药注册申报数量的重要因素。
转向改良型新药
既然作为对照的同名同方药研究不充分,中药改良型新药或许是一个方向。2023年1月1日-2024年3月5日,CDE受理2类改良型新药申请27件,是同期同名同方药申请的13.5倍,可见,通过对已上市中药进行改良研究,提高临床价值和市场竞争力,已经成为趋势。
绝大多数已上市中药的处方、工艺等基本内容历经数十年时间形成,若全面审视确有进一步研究的必要。仍以黄连上清制剂为例,黄连上清丸名出清代《饲鹤亭集方》,后有《北京市中药成方选集》收载黄连上清膏,《全国中药成药处方集》收载黄连上清丸西安方、抚顺方,以原多个省级药品地方标准收载丸剂、片剂为基础,《卫生部药品标准中药成方制剂第一册》(1989年)收载丸剂,《卫生部药品标准中药成方制剂第一册》(1992年)收载片剂。
经比较,黄连上清丸剂、片剂处方并不统一。如丸剂处方的栀子为姜制(包括由此改为胶囊剂、颗粒剂),片剂处方中的大黄、黄柏不酒制,且均与《饲鹤亭集方》《北京市中药成方选集》《全国中药成药处方集》的黄连上清方不同,知网所能查到的黄连上清制剂临床研究文章极少,不具有循证价值。
比较需要提取的黄连上清制剂工艺,浓缩丸、胶囊剂、片剂、颗粒剂均不相同,表现为打粉入药的药味、比例和提取挥发油的药味不完全相同,有的工艺仅用水提取,有的制剂用乙醇、水分别提取。因此,值得对黄连上清的处方渊源、制剂工艺合理性进行研究,阐述其科学性,并在此基础上申报改良型新药,这是以新质生产力提升已上市中药价值的重要路径,应当给予支持。
标准对照不充分
同名同方注册研究中的工艺、辅料变更应予区别对待。黄连上清胶囊工艺为:酒大黄、黄连粉碎成细粉;连翘、荆芥穗、薄荷水蒸馏,药渣与其余栀子等十二味加水煎煮二次,每次2小时,共计4小时。煎煮时间普遍较长是中成药常见的工艺,不符合临床汤剂煎煮常规。胶囊剂标准中规定,倍他环糊精包合挥发油,片剂标准中规定的适量辅料未限定具体品种。
此外,《中国药典》仅规定了部分药材的醇溶性或水溶性浸出物的低限,而浸出物对提取率有重大影响、浸出物受滤过条件的影响比较大,且与生产中的提取物收得率存在差异。《中国药典》凡例规定,中成药标准中制法项不等同于生产工艺,主要记载规定工艺中的主要步骤和必要的技术参数,因此简单地以药品标准制法项作为对照不具有达到证明目的的可能性。
换言之,即使同名同方药的工艺、辅料与对照同名同方药相同,但仅以药品标准工艺规定证明相同不具可行性。相同的前提是对照的同名同方品种已有充分研究证明其科学性,或可以通过质量标准检验项目准确评价。
综上所述,一般情况下,以药品标准收载作为对照的同名同方药具有有效性、安全性的证据并不充分,同名同方药注册研究难度较大。以作为对照的同名同方药为基础,进行改良型新药研究,证明品种原有缺陷并予纠正,原品种则可能被取代或淘汰。如黄连上清制剂已为国家基本药物目录和医保目录所收载,被列为非处方药,得到广大患者和中医的认可,若有充分研究证明已上市品种改良的合理性,则具有显而易见的价值。
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