进入2024年，抗体药物偶联物（ADC）市场又迎来新动力。1月，强生以20亿美元收购临床阶段药企Ambrx，罗氏与宜联生物达成超10亿美元合作，两笔交易打响ADC圈2024年“第一枪”。辉瑞也在近日的投资者会议上表示肿瘤学业务战略调整，重点放在ADC等生物制品。不过，相关数据亦显示，截至2024年2月，不少ADC管线被终止，其中艾伯维终止6个、ADC Therapeutics终止5个，被辉瑞收购的Seagen公司终止3个项目。

销售额有望超160亿美元

Evaluate Pharma于2月底发布ADC行业观察报告，其指出，ADC领域正在快速发展，目前已有超过150个项目处于临床研究阶段，其中有近40%处于临床Ⅱ期，十余个已进入Ⅲ期临床试验。

ADC是一种通过将细胞毒性药物与靶向肿瘤的单克隆抗体（mAb）连接形成的复合物，结合了靶向药物和化疗药物的特点，可实现精准治疗。ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有两种，其一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化，并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放到细胞质，最终通过细胞毒性通路诱导细胞凋亡；其二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。

2000年，辉瑞推出了第一款ADC产品Mylotarg，可直接进入肿瘤并释放毒性有效载荷的药物。尽管这给业内带来了新鲜空气，但第二款ADC药物（Seagen公司的Adcetris）时隔11年才上市。

2010年，由于上市之后开展的试验引发了毒性问题，Mylotarg黯然退市，直到2017年，FDA批准该药以较低剂量用于部分白血病患者。

自2000年FDA首次批准Mylotarg以来，ADC在缓慢起步后加速进入全球市场。目前，FDA批准了15款ADC，靶向作用于CD33、CD30、CD22、CD79b、B细胞成熟抗原（BCMA）和CD19，以及HER2、凝集素-4、肿瘤相关钙信号转导子2（TROP2）、组织因子（TF）、EGFR和叶酸受体α（FRα）等不同的抗原。

根据DataM Intelligence发布的一项新的分析报告，2022年全球ADC市场销售额为50亿美元，预计到2030年将实现大幅增长，达到165亿美元。预计2023-2030年，该市场的复合年增长率（CAGR）将达到16.6%。

许可交易成新宠

1月2日，苏州宜联生物医药有限公司宣布与罗氏达成一项潜在价值高达10亿美元的协议，以在肿瘤学领域开发下一代ADC。根据双方达成的全球合作和许可协议，罗氏将拥有宜联生物ADC 候选药物YL211的全球独家开发、生产和商业化权利，YL211靶向作用于间质表皮转化因子（c-MET），用来治疗实体瘤。

宜联生物与罗氏的合作是ADC赛道交易新特征的一个缩影，许可交易成为这一领域的新宠。GlobalData的制药情报中心交易数据库显示，2018-2022年，ADC领域的许可交易总值增长了400%，2022年达到166亿美元的峰值。

2018-2022年，肿瘤学仍然是ADC药物的优选治疗领域，2022年在这一领域达成了36项许可协议，为最高值。

若干挑战依然存在

过去20余年，ADC一直是被业内看好的抗癌靶向疗法。但这类药物的发展受到几大因素的挑战，其一是ADC设计复杂，需要将细胞毒性药物、抗体、连接子以及连接各个组成部分的偶联技术组合。每一组成部分都必须根据癌症类型或靶点以不同的方式进行优化。开发具有理想治疗功效的ADC时间成本较高。

其二是由于细胞毒性小分子过早地释放到血液循环中而存在脱靶毒性风险。此外，ADC还容易发生聚集，导致结构改变，阻碍其与抗原结合。

其三是耐药性问题。ADC仍然会受到耐药性的影响，因此其有效性的持续时间有限。实际上，ADC的耐药性是制约其取得临床成功的障碍之一。增加药物外排泵表达是这一问题的现有常见解法。

需指出的是，ADC的不断发展可能会倒逼生物类似药企业的发展。由于ADC设计复杂，仿制难度高，可能使生物类似药竞争对手缺乏。与此同时，生产复杂性也可能为相关药企带来更多定价灵活性，并推动生物制药行业巨头达成新交易。

市场机遇诱人

尽管存在上述挑战，近年来ADC技术取得的进展正不断激发业界热情。ADC的每一个组成部分都迎来了重大投资，包括抗体、偶联物、连接子和有效载荷。这一热潮也催生了构建药物偶联物的技术迭代。比如，位点特异性偶联方法专注于产生高度稳定和接近同质的ADC产物。这种技术的开发使ADC的生成更加精确稳定，减少了脱靶效应，并增加了到达肿瘤部位的药物的浓度。连接子化学也出现了重大创新，大量不同的连接子问世，其中33个已用于临床分子。

值得注意的是，有业内专家指出，虽然ADC药物研发挑战不断被克服，但当前研发格局存在矛盾状况：一方面，当前临床研究的癌症靶点重叠性大；另一方面，不同ADC产品应用的技术差异性大。当前用于ADC开发研究的两个主要癌症靶点是HER2和Trop-2，在临床开发项目中，这两个靶点合计占所有ADC项目的20%。值得注意的是，这些靶点也在2022年占新披露研发项目的前两名，占整个治疗领域的29%。

ADC的开发是抗癌领域的重大突破。虽然大多数获批的ADC疗法针对的是血液肿瘤，但现在研发重点正在转向实体瘤。随着个性化药物的研发受到青睐，针对特定癌症亚型定制开发的ADC将在抗癌方面拥有广阔的发展前景。

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圈内三大核心玩家

Evaluate Pharma近日发布的ADC行业观察报告指出，当前行业内三大企业值得关注，分别是ImmunoGen、ADC Therapeutics和第一三共。

ImmunoGen：2022年11月，公司核心ADC产品Elahere获FDA加速批准，其为一款FRα靶向ADC，由IgG1亚型抗FRα人源化单抗M9346A、抗微管蛋白剂DM4（一种美登素衍生物）和连接子三部分组成。罗氏旗下ADC产品Kadcyla以及Oxford BioTherapeutics公司主要ADC项目OBT076均采用了ImmunoGen的技术平台研发。

ADC Therapeutics：该公司的CD19靶向型ADC产品Zynlonta已获FDA的加速批准和欧盟委员会的有条件批准，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤。除Zynlonta外，ADC Therapeutics于今年1月宣布，将把资源集中在临床前活动及ADCT-601和ADCT-602两大临床资产。

第一三共：公司ADC产品组合包括5种正处于临床开发阶段的ADC药物，涉及多种癌症类型。其中，Enhertu与靶向Trop-2的Dato-DXd与阿斯利康合作研发，此外还有HER3-DXd、靶向B7-H3的DS-7300，以及与默沙东合作研发的DS-6000。

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