2月，多家跨国制药巨头陆续公布2023年报，几家欢喜几家愁。欢喜如默沙东，王牌药物Keytruda（K药）荣登药王宝座；黯然神伤如艾伯维，修美乐摘下药王桂冠，企业总利润下滑近六成；新秀代表礼来与诺和诺德凭GLP-1减肥药乘风飞起，以341.24亿美元及337.71亿美元位列药企总营收榜第11及12位。

但无论业绩好坏，重磅药专利悬崖仍是悬在各企业头上最惊心的“达摩克利斯之剑”，不同企业应对策略各异，专利悬崖形势也非同往日。如何在这一大考中看清大局，谋得稳健发展，是新的必修课。

下滑坡度相对较缓

与此前不同，如今多数重磅药是生物制剂，而非小分子药物。业内人士指出，当小分子药物专利到期，确实会“从悬崖跌落”——80%的市场可能会在30~90天内消失，而且价格大幅下滑。但生物制剂面临悬崖时，下滑曲线相对更为平缓。

生物制剂结构复杂，生产过程更需精准控制且制剂稳定性控制要求更高，因此，如今的重磅原研药被取代难度更高。

IQVIA发布的《2024年全球药品市场支出回顾与展望》报告显示，到2028年，预计全球生物药支出将达到8920亿美元，约占全球药物总支出的39%。尽管在未来五年内，发达市场的生物类似药预计将导致原研药市场销售额收缩590亿美元，但由于新药的持续涌入，生物药支出仍将保持强劲增长，预计五年内将以9.5%~12.5%的年复合增长率发展，全球生物药支出将增长3890亿美元。

以修美乐为例，即使2023年已有多家仿制药商推出各种生物类似药版本，有些折扣甚至高达85%，但生物类似药对修美乐市场份额的侵蚀速度并没有想象中快，该药在2023年仍收获144.04亿美元。根据三星Bioepis生物类似药的最新报告，自2023年7月多款生物类似药推出以来，修美乐的市场份额仅下降了2%。

从美国市场来看，修美乐生物类似药多为低浓度，互换性有待提升。并且，艾伯维深耕美国医药市场多年，通过为药品福利管理机构提供巨额返款，生物类似药与原研药价格的患者自付费用差异不够明显。与此同时，医生存在一定处方惯性。因此，新近的一项美国市场调查显示，有62%的美国患者仍希望将修美乐作为首选。

专利丛林构筑更难

修美乐此前稳居药王宝座的一大原因是构筑专利丛林。修美乐原定2017年关键专利到期，但艾伯维依靠专利续案、申请多项专利、拓展更多适应症等方式，将第一款修美乐生物类似药的上市时间成功延迟至2023年。

默沙东的新晋药王K药也因在2022年申请皮下注射版本专利，延长了专利期。药物专利监督组织I-MAK的联合创始人Tahir Amin表示，该专利能够使其药物专利期至少延长至2040年。此外，默沙东也积极探索K药联合疗法，多项联合治疗Ⅲ期试验正在进行中。默沙东首席执行官Rob Davis近期亦表示：“公司越来越不再关注专利到期时间，这只是一个年份而已。”

强生的多发性骨髓瘤药物Darzalex和百时美施贵宝的黑色素瘤药物Opdivo也在采用此类策略。

不过，即使生物制剂的专利悬崖看似更缓，后续的生物制剂构筑专利丛林的工作仍将受到即将落地的美国《通货膨胀削减法案》的限制，且美国联邦贸易委员会（FTC）正“狙击”FDA此前授予的不当专利。如今想搭建“专利丛林”并非易事。

组合资产将扛大旗

除了为自研产品构筑专利丛林外，2023年，大药企也在积极“买买买”，欲扩充公司优势管线。经统计，2023年医药行业达成的10亿美元以上的并购交易超过20起。其中，TOP10药企收购项目总金额高达1149亿美元，远高于2022年的757亿美元。

但大型合并不再是巨头专利悬崖问题的最优解。其一，大型合并阻力越来越大，2023年FTC对多起大型并购案的审查工作或推迟或促使药企放弃合并。且此类交易对市场估值和研发生产力的影响也存在争议。

其二，经过多年的行业整合，具有并购吸引力的大型制药商标的所剩无几，其本身也面临专利悬崖。

环顾全行业，大型制药商的研发生产力已不再与研发投资紧密对应。根据IQVIA和德勤的数据，过去十年中，除少数例外，药企研发生产力和回报稳步下降。因此，业内人士指出，修美乐规模的重磅药物可能更难实现。制药商正改变开发和商业化新产品的方式。例如，艾伯维正通过布局两大单品Sykrizi和Rinvoq来弥补修美乐的专利到期损失。

此外，巨头新药上市节奏需要更加高效和频繁，力争成为更有效的新资产发起者。上述专家认为，制药行业将会进入一个重磅单品更少、多项优质小资产支撑收益的时代。

（原文标题：Big pharma’s looming threat: a patent cliff of ‘tectonic magnitude’，来源：BiopharmaDive，IQVIA）

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