自首款阿尔茨海默病（AD）疗法Aduhelm面世以来，AD赛道便有众多巨头入局。尽管Aduhelm看似抢占市场先机，但因深陷诸多争议，在2024年1月底便被百健停止开发与商业化。罗氏旗下基因泰克也因合作的AD候选药物临床试验接连失败而在近期决定终止与AC Immune公司长达18年的合作关系，并将两款AD候选药物的全球权利交还给后者。

前有“先吃螃蟹者”百健继续深耕，后有以“后发制人”闻名的礼来紧追不舍，罗氏也希望利用脑穿梭技术奋力跻身市场。市场规模巨大的AD赛道，正呼唤疗效与安全性兼具的创新药物出现，更期多家企业争奇斗艳。

销售额将超百亿美元

AD是一种不可逆、进行性的神经退行性疾病。根据世界卫生组织统计，目前全球大约有5000万人患有痴呆症，每年新发生近1000万病例，AD影响其中大约60%~70%的患者。

据市场调研机构Grand View Research公司提供的数据，2023年，全球AD治疗药物市场规模大约为42.4亿美元，预计2023-2030年，这一市场规模将以19.99%的复合年增长率（CAGR）增长，2030年销售额将达到151.9亿美元。

美国FDA已经批准了胆碱酯酶抑制剂（Aricept、Exelon、Razadyne）、NMDA受体拮抗剂、美金刚（Namenda），用来治疗AD导致的认知症状（记忆丧失、困惑以及思考和推理问题），以及用于疾病缓解治疗（DMTs）的抗淀粉样蛋白药物——Aduhelm（aducanumab）和donanemab。

目前在临床试验中的大多数AD创新产品都是基于淀粉样蛋白假说：对大脑中淀粉样前体蛋白（APP）的处理失误会导致APP的一个短片段即β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生，其沉积于脑实质和脑血管外，会引起突触结构和功能损伤，导致认知障碍和痴呆。

因此，当前AD治疗的主要思路是抑制Aβ聚集和加快对Aβ的清除效率。针对Aβ或tau蛋白的部分免疫疗法正在进行Ⅲ期试验，对小分子BACE1（β-分泌酶1）抑制剂的大规模Ⅲ期试验也已启动。不过，整体来看，淀粉样蛋白靶向疗法在早期开发阶段所占的百分比较低。

罗氏：借脑穿梭技术挤进市场

就在将两项研发失败的资产交还给AC Immune公司后不久，罗氏便将注意力转向了一只自研靶向淀粉样蛋白单克隆抗体药物trontinemab。其使用了罗氏的脑穿梭技术，将靶向淀粉样蛋白的单克隆抗体与可以和转铁蛋白受体相结合的蛋白域融合，以突破血脑屏障，高效提升药物送达准确度。

眼见被同行卫材、百健和礼来甩在后面，罗氏希望这只“潜力股”能打入AD市场。2024年，trontinemab有望产生一项关键性Ⅲ期试验数据。罗氏将在3月11日举办一次“神经病学研发日”，公布剂量递增组的一个队列所得出的Ⅰ/Ⅱ期试验数据。

该公司高管透露，目前数据显示，与传统的单克隆抗体（包括卫材和百健的Leqembi以及礼来的donanemab）相比，trontinemab可更快清除粘性斑块。

礼来：延续后发制人路线

在新药上市销售方面，先发优势往往起着至关重要的作用，但以Zepbound快速切入GLP-1赛道的礼来更擅长瞄准进场时机，后发制人。

在今年的第42届摩根大通年度医疗保健会议间隙，礼来首席科学和医疗官Daniel Skovronsky表示，公司在AD治疗领域也将采用后发制人战略。公司自研AD药物donanemab有望在2024年第一季度获得FDA的批准。

实际上，据业内人士观察，AD新药市场的建立需要一定时间，许多细节板块如费用报销和对药物副作用的管理等有待完善。AD治疗领域需要更多竞争才能进一步促进研发创新。

Skovronsky表示，在AD领域，无论是礼来的donanemab还是百健与卫材的Leqembi都只是刚刚起步。虽然礼来有理由对其开发的候选药物持乐观态度，但donanemab的开发之路并非一帆风顺。2023年1月，这只AD候选药物未能获得FDA的加速批准，FDA将其归咎于参与试验的患者数量有限。

现在，礼来寄希望于Ⅲ期TRAILBLAZER-ALZ 2试验的数据支持donanemab获得完全批准。在这项研究中，主要患者群体在认知能力上的下降速度减缓了35%。donanemab 还促使一个关键的次要终点在18个月内的下降速度减缓了36%。

百健：及时止损危机仍存

在AD领域，百健算是抢占先机，其研发的Aduhelm于2021年获FDA加速批准，头顶“首款AD疗法”的光环。但其药物真实益处、试验设计的透明性和数据解释的一致性均备受质疑，上市后争议不断，百健于2024年放弃销售与开发。随后，百健将希望寄托在与卫材合作开发的Leqembi上，并将加速开发潜在的新治疗模式，包括研发药物BIIB080和BIIB113。

Leqembi是一种人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，虽然已获得了FDA的完全批准，并获美国联邦医疗保险计划（Medicare）覆盖，但该药取得的实际进展慢于预期，药物采用率便是其中一大难题。卫材透露，虽然设定的目标是在其2023财年结束（截止2024年3月）时让10000名患者使用Leqembi，但截至2024年1月26日，在美国市场上，只有2000名患者接受治疗。

卫材全球阿尔茨海默病官员Keisuke Naito坦言，要实现在2023财年结束时治疗10000名患者的目标仍将是“相当大的挑战”。此外，礼来的donanemab在疗效与安全性方面与Leqembi势均力敌，从给药方式来看，Leqembi每2周给药一次，而donanemab在TRAILBLAZER-ALZ 2的Ⅲ期试验中为每4周给药一次，更具优势。

目前，Leqembi每周创造的收入大约为150万美元，就2023年整个第三季度来看，该药在美国市场上的销售额为11亿日元（约合740万美元）。随着新药推出力度进一步加强，公司希望通过推出Leqembi的维持用药和皮下注射剂型扩大业务范围。

与此同时，得益于Leqembi最近在国内获批，该药迎来重大发展机遇。负责在中国分销Leqembi的卫材估计，2024年中国将有1700万名由于AD导致的轻度认知障碍或轻度痴呆症患者。公司计划在2024年为1500名中国患者提供服务，随着诊断方式的进步，预计2025年接受治疗的患者人数将会快速增长。

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