上市许可持有人制度全面实施以来，委托生产日趋活跃，B证许可证数量大幅增加，但是，委托主体责任意识欠缺、风险管控能力待提升、各方权责划分不够清晰等问题也逐渐引起重视。

对于一线药监人员来说，面对B证企业数量增多、委托品种增加等实际情况，如何准确把握《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》(2023年第132号)（以下简称《公告》），全面落实药品监管“四个最严”要求，加强B证企业日常监管和检查，督促企业落实主体责任，确保委托生产药品的全生命周期质量安全，成为当下的新课题。

突出关键人员监管

药品委托生产质量安全离不开严格的监管，包括持有人对受托企业生产质量的监管，也包括监管机构对持有人和受托企业的监管。持有人质量体系的关键人员对委托生产的质量安全至关重要。检查中要重点关注：

一查配备规模相适应的人员。要重点关注持有人数量是否配备齐全，是否配备五大关键岗位人员，包括企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人，且上述人员须为全职。尤其是在委托生产品种数量较多或工艺复杂的情况下，是否配备与生产经营规模相适应的人员，是否能够履行现场指导与审核的职责。

二查关键岗位人员资质。对比《药品生产质量管理规范》对关键岗位人员资质及主要职责的要求，《公告》对委托生产特殊品种的关键岗位人员的从业时限与履职经历均设立了更高标准，将无菌药品生产负责人的从业年限从“三年”提高至“五年”，且要求中药注射剂、多组分生化药的生产负责人、质量负责人、质量受权人均需具有同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。检查中应注意，“研发工作、质量检验工作经验”不等同于“药品生产实践经验”。同时，根据《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》，质量受权人还需具备“质量检验工作经历”，药物警戒负责人应满足“具有三年以上从事药物警戒相关工作经历”的要求。

三查质量管理人员能力。要重点关注持有人与受托企业的质量管理体系是否有效衔接。持有人质量负责人是否对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行了评估，对受托生产企业的质量管理体系定期进行现场审核，对受托生产企业的不良信用记录进行收集；是否结合产品风险进行每季度不少于一次的回顾分析风险研判，并制定纠正预防措施；是否定期进行自检或内审；是否与受托生产企业之间明确了文件资料移交或共享的时机与方式。

突出委托生产监管

药品质量安全事关公众健康，药品监管部门和B证持有人要树立底线思维，高度重视委托生产药品质量安全，持续强化委托生产药品全生命周期质量风险监测。

一是加强物料管理的检查。持有人是否应当对物料供应商进行评估批准，是否定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核；持有人是否对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，是否定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。对持有人物料管理的重点检查，可避免物料审核“留于纸面”的情况，确保物料流向清晰、质量可控，从源头控制药品生产的物料质量。

二是加强共线生产的检查。要重点检查持有人和受托生产企业是否根据《药品共线生产质量风险管理指南》制定可行的污染控制措施，是否排查污染和交叉污染风险；持有人是否定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验。持有人要从产品质量、环境监测、设备清洁等方面多维度保证障污染控制措施有效到位，确保共线生产质量安全且合规。

三是加强检验与放行监管。由受托生产企业进行检验的，要重点检查持有人是否对受托方检验能力进行现场考核确认，并对受托检验的全过程进行监督；涉及委托第三方检验的，持有人是否对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订协议，并向省局报告；原辅料、包装材料、中间产品和成品检验的方法学验证或者确认是否经持有人的审核和批准；持有人是否制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核，并经质量受权人签字后方上市放行。

四是加强派驻管理监管。要重点检查在委托生产药品期间，持有人是否选派具有相关领域生产和质量管理实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，是否对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，是否确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责是否在质量协议中予以明确等。

突出药品上市后监管

一方面，要关注追溯与销售管理。重点检查持有人是否建立并实施药品追溯制度，自建或委托第三方建设信息化追溯系统，在药品各级销售包装单元赋予药品追溯标识；持有人是否确保药品储存、运输活动符合药品经营质量管理规范等要求；委托储存、运输、销售药品的，持有人是否对受托方质量保障能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订协议，并对受托企业进行定期审核；持有人是否制定药品召回管理制度并负责召回工作。

另一方面，要关注药品上市后管理。持有人是否按照规定建立药品上市后变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求；是否结合产品特点，联合受托生产企业，开展相关研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，是否经批准、备案后实施或者在年度报告中载明；持有人是否制定上市后风险管理计划，对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价；是否建立并执行药物警戒相关工作制度和程序，对质量安全风险及时进行处置；是否制定药品安全事件处置方案，并定期组织开展培训和应急演练；是否建立年度报告制度并指定专人负责年度报告工作；是否建立责任赔偿的相关管理程序和制度，具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同等。

（作者单位：湖北省药监局武汉分局）

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。