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抗癌靶点“从0到N”价值拓展

发布时间:2024-02-04 14:50:14作者:陈慧来源:医药经济报

每年2月4日是“世界癌症日”,今年的主题是“整合卫生资源,医疗人人共享”。根据全球癌症统计数据,2023年全球约有1500万人被确诊为癌症,预计到2040年,全球新增癌症病例将达到2840万例。在医疗技术日新月异的今天,癌症依然作为世界第二大死因严重威胁人类的生命健康。

21世纪以来,分子靶向药物、融合蛋白、单克隆抗体药物等类型的抗肿瘤新药层出不穷,蛋白水解靶向嵌合分子(PROTAC)、双特异性抗体、基因治疗、溶瘤病毒等新型药物研发不断发展,可以帮助患者获得更长的生存时间。但囿于高昂的时间、人力、资金等研发成本和低成功率,获批的药物基本都是“千军万马过独木桥”。

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“0→1”

氮芥拉开传统化疗序幕

1949年,美国食品药品监督管理局(FDA)肯定了氮芥作为首个化疗药物的作用,之后相继开发了其他细胞毒类药物。尽管由于毒性严重,氮芥已被禁用,但其他细胞毒类药物的抗肿瘤疗效已获得了广泛的肯定。

传统的细胞毒类药物除了可抑制肿瘤细胞,也对人体正常细胞造成一些毒副作用。代表性药物紫杉醇、铂类等在临床一直被沿用至今。目前,针对细胞毒类药物的研发主要集中在剂型改造以提高该类药物的选择性、降低毒副作用等方面。经过最新的制剂技术改造,此类药物成为作用更精准、副作用更小的新型抗肿瘤药,如紫杉醇脂质体、白蛋白结合性紫杉醇、多柔比星脂质体等。另外,铂(Ⅳ)药物的研究工作也成为抗肿瘤药物研究领域的热点,通过对前药铂(Ⅱ)进行结构修饰,得到的铂(Ⅳ)可口服给药改变了铂类药物必须注射给药的现状,有望发展成新一代铂类药物。

“1→N”

靶向药&免疫药扛大旗

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新型抗肿瘤药物主要指靶向药物、免疫药物(以PD-1/PD-L1单抗为主的免疫检查点抑制剂),不包含传统化疗药物。是近二十年来两类革命性的创新药物。

分子靶向药研各显神通

肿瘤的分子靶向治疗是一个飞速发展的领域。随着人类对肿瘤病理机制认识的深入,有效的治疗靶点不断被发现,新结构、新机制的抗肿瘤分子靶向药物陆续被研发。根据药物结构分类,临床最常见的为小分子靶向药物和单克隆抗体类靶向药物。

自2001年第一个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼获得FDA批准上市以来,越来越多的小分子靶向药物被开发用于治疗恶性肿瘤,作用靶点从Bcr-Abl扩展到BTK、JAK、ALK、c-Met、EGFR、FLT3等,预计2030年全球小分子靶向药物销售额将达到1317.4亿美元。

另外,同样具有抗肿瘤靶向作用的单克隆抗体以其特异性高、血清半衰期长、亲和度高、免疫效应功能强著称,作用靶点主要包括HER2、EGFR、VEGF、CD20、CD38等,经典药物包括抗CD20的利妥昔单抗,抗HER2的曲妥珠单抗等,这些已经成为临床中的常用药物。

针对双靶点的单抗药物研发也如火如荼,如2023年获FDA批准的靶向CD20/CD3的艾可瑞妥单抗,靶向BCMA/CD3的埃纳妥单抗等等。

免疫治疗领衔第三次革命

继靶向治疗后,以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的免疫治疗第二次变革了肿瘤治疗格局,是目前抗肿瘤治疗的一把利器,被誉为癌症治疗的第三次革命。基于CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体药物的巨大成功,掀起了ICI研究的新浪潮。

近年来,学界发现了更多免疫检查点如淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)、T细胞免疫球蛋白(TIGIT)和分化簇47(CD47)等,针对这些蛋白的抑制剂正在开展临床前或临床研究。

据不完全统计,目前全球已有多家企业布局LAG-3与TIGIT,其中已经进入临床研究阶段的有35余款,10余款双靶点药物,进展较快的已经进入Ⅲ期临床。

抗体偶联药物新星升起

目前药物研发的另一大热点是抗体偶联药物(ADC)。ADC研发是利用抗原抗体特异性结合的特点,将细胞毒药物偶联至单克隆抗体上,进而将细胞毒药物特异性传送至肿瘤内而发挥杀伤作用的一种新研发思路。目前已有多款ADC上市,是近年来备受瞩目的“新星”。

自首个PD-1纳武利尤单抗获批上市以来,中国已有10款PD-1抑制剂、5款PD-L1抑制剂陆续上市。然而,由于单抗的一些固有缺点,如口服生物利用度差、运输储存要求高以及研发成本相对高等,探索小分子药物作为PD-1/L1抑制剂以规避治疗性抗体缺点的新研发思路应运而生。

CA-170是第一个进入临床试验的口服小分子PD-L1抑制剂,目前正在进行Ⅱb/3期试验(由Curis和Aurigene共同开发)。Incyte化合物INCB-086550的临床试验于2018年启动,Ⅰ期(NCT03762447)临床数据已在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上披露。目前还在试验阶段的口服小分子抑制剂还有MX-10181、GS4224、IMMH-010等。

狙击全新靶标破内卷

目前国内抗肿瘤药物还是以化疗用药为主,销售额占中国整体市场的60%以上。随着我国医保谈判、集中带量采购等政策的推进,预计2030年靶向治疗会取代化疗,成为国内主流疗法。靶向药物,尤其是商业化推广更便利的小分子药有望占据市场总量的一半。

研发方面,贝达药业于2011年获批的埃克替尼是国内第一个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌药。2023年11月9日,和黄医药宣布旗下国产原研抗肿瘤药呋喹替尼获FDA批准于美国上市。作为我国自主研发生产的抗肿瘤新药,呋喹替尼成为继西达基奥仑塞、泽布替尼、特瑞普利单抗之后成功“出海”的第四个国产抗肿瘤新药。

需指出的是,虽然小分子更好入手,也更易进行商业化布局,但研发管线热门靶点扎堆、同质化严重。相关数据显示,中国TOP10肿瘤靶点项目集中度高达32.0%。

随着国内医药研发水平提高,肿瘤免疫靶向治疗领域早已呈现出百家争鸣的局面。相关企业需进一步攻克如何研发更多原创新药、探索全新药物靶标、弥合基础研究与新药发现“衔接缺口”等难题。

【总结】

肿瘤的治疗亟需创新药物,“First-in-Class”研发仍是全球焦点。当下,抗肿瘤新药研发有了长足的进展,2023年我国肿瘤领域新药占比达到33%(24款)。无论是肺癌、乳腺癌等较为常见的肿瘤,还是血液肿瘤、肾癌、骨肿瘤、神经纤维瘤、宫颈癌等患者群体相对较少的瘤种,都有创新产品获准上市。但也仍然面临很多难点,例如:小分子药物、PD-1/L1抑制剂等靶向疗法仅对部分患者有效;CAR-T细胞治疗产品只在血液癌症领域取得了突破。此外,癌症患者在接受已有药物治疗后,很多会不可避免地出现复发、耐药性问题等。

未来要走好抗癌新药研发道路,一是离不开政策的大力支持与资源的更合理分配,将更多的资源投入到缺少有效干预的肿瘤靶点研究;二是加深对癌细胞重要信号通路等靶点的认识,挖掘新型靶点。目前基因组学、蛋白质组学、代谢组学在不断进步,医学界也陆续发现了更多的生物标志物和靶点,围绕这些新发现,研发更多新型靶向药成为可能。(作者来自武汉市精神卫生中心药学部)


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