近期，威尔康奈尔医学院的研究人员宣布，用于治疗心绞痛的钙通道阻滞剂马来酸哌克昔林可以抑制胰腺类器官模型及KRAS-G12D突变型胰腺导管腺癌小鼠模型的肿瘤生长。该药物的作用机制可能成为未来药物研发的基础。该结果发表在近期的《Cell Stem Cell》期刊上。

马来酸哌克昔林也被称为Pexid或Pexsig，在20世纪80年代前一直用于治疗心绞痛，后来由于其副作用大而被多数国家停用。不过，其在新西兰和澳大利亚仍深受临床医生的青睐。马来酸哌克昔林可通过改变脂肪酸和碳水化合物的代谢帮助心脏更有效地利用氧，从而减轻心绞痛的症状。

马来酸哌克昔林的抗癌能力于1984年被首次证明。研究人员发现，马来酸哌克昔林可以提高白血病细胞对化疗的敏感性，甚至可以抑制乳腺癌、肺癌、脑癌、肝癌和其他具有不同基因突变的癌症细胞系和小鼠模型的肿瘤生长。

类器官系统意外筛选

实际上，在这项新研究中，研究人员并没有专门测试马来酸哌克昔林的功效。研究团队先以胰腺导管腺癌建立了一个基于小鼠胰腺类器官模型的自动药物筛选系统，以观察不同药物的疗效。类器官是利用成体干细胞或多能干细胞进行体外3D培养而得到的三维细胞培养物，其功能与它们所代表的器官组织相似。近年来，类器官已成为研究疾病组织的流行工具之一。此项研究中的小鼠模型经过工程设计，含有人胰腺导管腺癌不同基因突变，且均包括多数胰腺导管腺癌病例中发现的癌症驱动突变基因小鼠版本的KRAS-G12D。

在测试的6000种化合物中，马来酸哌克昔林脱颖而出。这种药物不仅能够抑制所有癌性类器官的生长，甚至可以促使部分肿瘤组织死亡。且该药对未突变的健康类器官细胞没有不利影响。

随后研究人员在两组小鼠模型身上验证了马来酸哌克昔林的疗效：一组小鼠移植了相同来源的类器官，而另一组小鼠移植了人类来源的癌性类器官。结果显示，马来酸哌克昔林抑制了这两种模型中肿瘤细胞的生长，以及一组单独的具有不同KRAS基因突变的人源性癌症类器官的生长。

靶向胆固醇药研思路　

当研究人员对经处理和未经处理的类器官的基因活性模式进行比较时，注意到KRAS-G12D突变细胞的胆固醇生成量升高。而马来酸哌克昔林通过抑制一种名为SREBP2的关键胆固醇代谢途径调节因子的合成抵消了这种影响，从而抑制癌性类器官的生长。

这标志着科学家首次证明了靶向胆固醇可以有效治疗KRAS-G12D突变的胰管腺癌。此外，靶向胆固醇的疗法同样可以在其他类型KRAS突变的人类类器官中起作用，这就意味着该治疗机制导致肿瘤耐药性的可能性较低。

鉴于马来酸哌克昔林副作用（即肝脏和神经损伤）太大，其本身不会被用作抗癌剂。研究人员可能会对其化学结构进行修改，以找出一种具有相同抗癌效果但副作用极轻的候选药物。

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