慢性病治疗的一大问题是患者依从性有待提升。发展药物长效化技术，是降低给药频率、有效提升慢性病患者依从性的解法之一。2023年，美国FDA批准的新药，其中就有不少长效生物制剂。

A型血友病疗法：技术难度最大

2023年FDA批准的长效生物药中技术难度最大的药物是赛诺菲旗下Bioverativ公司的A型血友病药物efanesoctocog alfa（商品名：ALTUVIIIO）。这是第一款使用XTEN技术实现长效化用于A型血友病预防和治疗的药物。

传统的A型血友病用因子Ⅷ药物有重组B功能域删除的因子Ⅷ、重组全长因子Ⅷ以及重组B功能域截短的因子Ⅷ三种类型，半衰期一般为8.4~19.3小时，用于预防A型血友病人出血的给药频率一般为每周2~3次。

在传统重组因子Ⅷ的基础上，不少药企成功研发出长效因子Ⅷ药物。但其半衰期延长并不明显，多数为12.3~20.9小时，用于预防A型血友病人出血的给药频率一般为3~5天给药一次。半衰期延长效果不佳主要归因于Willebrand因子(VWF)的蛋白结合问题。实际上，为避免因子Ⅷ被蛋白降解及清除，因子Ⅷ药物都需与VWF结合，但VWF特殊的体内清除途径也导致长效因子Ⅷ药物在人体内的半衰期一并缩短。

为解决这一问题，Bioverativ公司在设计efanesoctocog alfa时采取了三种机制：一是该药本身是Fc融合蛋白，Fc携带因子Ⅷ通过与Fc受体FcRn结合后的再循环，降低了因子Ⅷ被细胞内吞后被溶酶体降解的风险；二是该药融合的XTEN288与XTEN144是两款具有不规则构象的人工设计的蛋白质片段，均具有使相应的融合蛋白长效化的功能；三是其含有的VWF D’功能域及D3功能域对分子中的因子Ⅷ起保护作用。

在三大机制作用下， efanesoctocog alfa在1~6岁儿童体内的半衰期为39.9小时，在6~12岁儿童体内的半衰期为42.4小时，在12~18岁儿童体内的半衰期为44.6小时；在成人体内的半衰期为48.2小时，远超其他几款长效因子Ⅷ药物的半衰期。efanesoctocog alfa用于预防A型血友病病人出血的给药频率为每周一次，用药频率也显著低于上市的其他几款长效因子Ⅷ药物。

RSV中和抗体：体内半衰期延长近四倍

FDA批准的第一款靶向预防性呼吸道合胞病毒（RSV）表面融合前构象F蛋白的预防性RSV中和抗体是阿斯利康的Palivizumab（商品名：Synagis），其于1998年获批。Palivizumab为一款人源化的IgG1型单克隆抗体，半衰期为18~20天。其为肌肉注射制剂，在一个RSV流行季节中，需要每个月注射一次，共注射5次。

时隔25年后，体内半衰期延长近4倍的突破性RSV中和抗体nirsevimab-alip（商品名：Beyfortus）获FDA批准。值得一提的是，其由阿斯利康与赛诺菲联合研发。

nirsevimab-alip靶点为RSV表面融合前构象的F蛋白，为一款全人IgG1型单克隆抗体。其半衰期大大延长是因为其抗体Fc部分M261Y/S263/ T265E三个氨基酸突变，导致该药在pH 6.0的情况下Fc与延长单抗体内半衰期有关的FcRn的结合力提高了10倍，大大促进了其被细胞内吞后通过FcRn再被细胞外吐到胞外的效率，从而减少了内吞后被溶酶体降解的风险。如此一来，nirsevimab-alip体内半衰期延长至69天。因此，使用nirsevimab-alip预防RSV感染只需在每个RSV流行季肌肉注射一次。

人生长激素：皮下注射频率缩短七倍

常规的人生长激素一般是每天皮下注射一次，辉瑞的重组蛋白somatrogon-ghla（商品名：Ngenla）则只需每周皮下注射一次。somatrogon-ghla靶点为人生长激素受体，用于内源性生长激素分泌不足导致的生长缓慢的3岁及以上儿童患者的治疗。该药创新之处在于在常规人生长激素的N-端融合了一个分子的人绒毛膜促性腺激素β链C-端28个氨基酸的多肽（简称CTP），并在常规人生长激素的C-端融合了两个分子的CTP。其中每个CTP都有5个丝氨酸被O-糖基化。如此一来，somatrogon-ghla的分子量大大提高，减慢了被肾脏排泄的速度。此外，糖链的存在也降低了该药活性成分人生长激素部分被蛋白酶降解的速率，使其体内半衰期大大延长，成为一款每周仅需要皮下注射一次的长效人生长激素，这也是首款使用CTP技术实现长效化的用于儿童生长缓慢治疗的药物。

重症肌无力新秀：阻断自身抗体再循环

2023年6月，FDA批准了 UCB公司用于治疗全身重症肌无力的靶向Fc受体FcRn的IgG4P单抗rozanolixizumab-noli（商品名：Rystiggo），是全身性重症肌无力的新解法。该病是由于病人形成针对自体烟碱乙酰胆碱受体（AChR）或自体肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）的IgG抗体，导致神经肌肉接头的炎症影响了神经信号传递至肌肉而发生。FcRn可以使病人抗AChR及抗MuSK自身抗体再循环从而避免这些自身抗体被溶酶体降解。而rozanolixizumab-noli可以阻断FcRn对于这些自身抗体的再循环作用，从而缩短自身抗体的半衰期，进而起到治疗作用。

中国原研“升白药”：一疗程注射一次

在一众获批FDA的长效生物药中，也出现了国产原研药的身影：亿一生物的第三代长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF-Fc融合蛋白）efbemalenograstim alfa-vuxw（商品名：Ryzneuta）。其于2023年11月22日在美国获批上市，用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少。efbemalenograstim alfa 于2023年5月6日在中国获批上市，中国商品名为亿立舒，中国通用名为艾贝格司亭α。

值得一提的是，此为全球首个双分子G-CSF-Fc融合蛋白，也是首个由中国本土大型Pharma依靠自有团队完成海外多中心临床试验、成功在美国上市的大分子创新药。

G-CSF药物历经三次迭代，实现了从每一个化疗疗程中需每天注射一次，到一个疗程只需注射一次的突破。　　　　　　　　　　亿一生物的efbemalenograstim alfa-vuxw为理论上介导细胞毒性相对较低的IgG2 Fc融合的G-CSF，每个分子的efbemalenograstim通过Fc二聚体带有两个G-CSF分子。此药通过FcRn介导的再循环延迟体内半衰期，其在第一个化疗疗程病人体内的半衰期为35.6小时，在第三个疗程为36.9小时。而使用efbemalenograstim alfa-vuxw每个化疗疗程仅需要注射一次。最近结束的妇女乳腺癌接受骨髓毒性化疗的Ⅱ期随机、多中心、开放标签的临床试验证明，efbemalenograstim alfa-vuxw在疗效方面与安进的pegflgrastim相比达到了疗效的非劣性，且安全性与pegflgrastim相当。

法布里病新药：半衰期延长频率未减

Chiesi Global Rare Diseases公司及Protalix公司研发的pegunigalsidase alfa（商品名：Elfabrio），作为酶替代疗法于2023年5月在美国获批上市，用于治疗由于ɑ-人半乳糖苷酶缺少而引起的法布里病。该药由植物细胞培养产生的ɑ-人半乳糖苷酶经PEG化而得。

在此之前，曾有两款用于法布里病治疗的ɑ-人半乳糖苷酶上市，一种是Transkaryotic Therapies公司的agalsidase alfa（商品名：Replagal），在男性患者体内的半衰期为108±17分钟，在女性患者体内的半衰期为89±28分钟；另一种是Genzyme公司的agalsidase beta（商品名：Fabrazyme），半衰期为67±12分钟。上述两款药物均为静脉输注制剂，前者输注剂量为 0.2mg/kg，后者输注剂量为1mg/kg。

2023年获批的pegunigalsidase alfa半衰期较上述两款药物半衰期大为延长，达78.9±10.3小时，因此研发阶段曾预期其给药周期可达到每月静脉输注一次。但临床研究并没有显示与此延长的半衰期有关的疗效优越性或安全性。因此，其最后定为每两周输注一次，每次注射的剂量为1mg/kg，注射频率与agalsidase alfa和agalsidase beta相同。也就是说，该药虽成功实现体内半衰期延长，但临床注射频率没有减少。

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三类长效化技术

常用的蛋白类生物药的长效化技术有：PEG化技术、抗体Fc片段融合技术以及白蛋白融合技术等。

PEG化药物长效化的机制通过PEG共价结合在生物药上，显著增大药物的分子量，减缓其被泌尿系统的清除及排泄速率，显著延长药物的体内半衰期。同时，共价结合于蛋白类药物的PEG还可以保护蛋白类药物免受体内蛋白酶的降解，从而实现药物的长效化。

抗体Fc片段融合蛋白技术实现药物长效化的原理是：一般细胞会有一种内吞蛋白的机制，内吞的蛋白包括蛋白类药物等被运输至胞内溶酶体而被降解。而含Fc片段的药物如抗体或Fc融合蛋白在被细胞内吞后，在被运输至溶酶体的过程中，由于胞内整个运输管道的酸性越来越高，导致被内吞的抗体或Fc融合蛋白通过其Fc片段与一种叫FcRn的Fc受体蛋白的结合力越来越强。FcRn具有将其结合的Fc融合蛋白或抗体在到达溶酶体降解前运输至胞外的功能。Fc融合蛋白或抗体被运输至胞外后，由于胞外是中性，Fc融合蛋白或抗体与FcRn解离，从而游离的Fc融合蛋白或抗体在胞外继续发挥功能。这样一来，Fc融合蛋白或抗体一旦被内吞，就会被FcRn运输至胞外，反复周转，从而免受溶酶体降解，大大延长了Fc融合蛋白或抗体药物的半衰期。

白蛋白虽与Fc的氨基酸序列差异很大，但其具有与Fc类似的可以被FcRn再循环而免受溶酶体降解的机制。因此，通过白蛋白融合技术也可以实现药物的长效化。

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