作为一种慢性、严重的精神疾病，精神分裂症患者需要社会和医疗系统提供大力支持，由此造成的成本费用高昂。不同于抑郁症等其他精神疾病，精神分裂症患者药物选择较少，且副作用大，治疗效果欠佳。相关数据显示，只有大约20%的精神分裂症患者认为得到了良好的治疗，50%的患者对药物有部分反应，30%的患者只有轻微反应，因此，在提高疗效和探索新靶点方面还有很大空间。

上市药品疗效有限

精神分裂症症状包括幻觉和妄想（下统称为“阳性症状”），缺乏动力、情感淡漠（“阴性症状”），记忆力和认知灵活性受损（认知症状），以及运动和情绪症状。患者治疗所需社会成本较为高昂。以美国为例，2013年精神分裂症带来的经济负担大约为1557亿美元，到2019年大约为3432亿美元。

精神分裂症治疗难度大且成本费用高，患者也在逐年增加。市场调研机构Expert Market Research公司数据显示，2023年，全球精神分裂症药物的市场价值为81.8亿美元。预计在2024-2032年，这一市场将以5.4%的复合年增长率（CAGR）增长。到2032年，市场价值将达到129.7亿美元。

相关数据显示，1996-2022年，美国FDA批准了15款治疗精神分裂症的药物。但实际上，尽管经过数十年发展，目前大部分可用的抗精神病药物仍不能令人满意地治疗原发性和持续性阴性症状或认知缺陷。缺少有效且副作用少的药物也成为精神分裂症患者的预期寿命大约比普通人群少15~20年的一大重要因素。

现有上市抗精神病药物疗效不佳与其核心作用机制密切相关。过去70年，除氯氮平外的精神分裂症药物开发主要围绕多巴胺D2功能性拮抗剂这一核心机制展开，但该机制疗效有限且耐受性较差。

潜力重磅药欲突围

而近期，精神分裂症药物研发出现新进展。2023年12月，艾伯维与百时美施贵宝（BMS）两大制药巨头接连大手笔“买买买”，收购中枢神经系统新药。其中，BMS更是以140亿美元的高价将Karuna Therapeutics公司收入囊中，在2023年跨国药企收购金额纪录中排名第二。值得注意的是，与艾伯维收购的拥有5款涵盖不同疾病临床阶段资产的Cerevel Therapeutics公司相比，Karuna仅有一款核心自研精神分裂症药物KarXT。也就是说，BMS几乎是斥资140亿美元买了一款药物。KarXT为何如此“吸金”？

KarXT被业界认为是明日的超级“重磅炸弹”药物，FDA预计将在2024年9月26日之前决定是否批准此药。若此次通过FDA批准，其将成为25年来首款新型精神分裂症治疗药物，有分析师预计，KarXT的最高销售潜力将超过60亿美元。

组合药平衡副作用

大脑前额皮层负责执行功能和神志清醒等重要功能，典型的抗精神病药物（氯氮平、利培酮和奥氮平等）主要通过阻断前额皮层的多巴胺通路起效，且常有嗜睡、体重增加、运动障碍疾病等副作用。而KarXT是一种口服双药固定剂量组合，由Xanomeline（  诺美林）和Trospium（曲司溴胺）组成，作用区域更精准，副作用低。其中，Xanomeline是由毒蕈碱M1和毒蕈碱M4组成的一款激动剂，容易进入中枢神经系统（CNS），刺激大脑关键区域的受体；Trospium是一种非选择性毒蕈碱拮抗剂，在不进入CNS的同时还可减少与Xanomeline相关的外周胆碱能副作用。

实际上，KarXT的研发经历了二十余年，能找到与Xanomeline契合的搭配“伙伴”并非易事。时间线回到20多年前，彼时，礼来对阿尔茨海默病患者的一项研究无意中发现了一种名为Xanomeline的化合物，其聚焦于M1毒蕈碱乙酰胆碱受体，对认知有益。随后，在一项针对难治性精神分裂症患者的后续安慰剂对照研究中，Xanomeline显示出类似的抗精神病活性。但由于存在耐受性问题和胆碱能介导的副作用，试验停止，Xanomeline也被礼来束之高阁，后被Karuna公司引进。

庆幸的是，研究人员并未放弃。十余年之后，有研究人员尝试寻找可抑制外周组织副作用的化合物与Xanomeline结合，推出组合药物。为此，研究团队评估了7000多种潜在的药物组合，最终发现了trospium，新一代精神分裂症药物KarXT成功诞生。

目前，KarXT三项已完成的试验都达到了主要终点。2022年8月，在两项公布数据的Ⅲ期试验中的第一项显示，接受治疗患者的精神分裂症阳性和阴性症状量表（PANSS）下降了近10分。2023年年初公布的第二项试验发现，与安慰剂相比，接受该药治疗的患者在第5周时PANSS下降了约8.4分。Karuna公司高管透露，公司正在开展试验，希望扩大KarXT使用范围，将其用来治疗阿尔茨海默病患者的精神疾病，以及作为另外一种精神疾病药物的辅助治疗等。

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百余新兵攻坚

近年来，开发具有新型精神分裂症药物的许多尝试都遭遇了失败。失败的潜在原因包括安慰剂应答率越来越高、试验设计或执行存在局限性等。更重要的是，缺乏生物标志物以识别神经病理学可能对药物作用机制产生响应的亚群体。而随着后期临床开发阶段出现了各种具有独特作用机制的新疗法，这种情况可能会随之改变。

市场调研机构GlobalData公司跟踪了由123家企业/大学/研究所正在开发的172种治疗精神分裂症的药物。其中163种药物由企业开发，9种由大学/研究所开发。这些精神分裂症研发产品的主要靶标包括多巴胺D2受体、5-羟色胺受体2A和5-羟色胺受体1A等。

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