自身免疫领域向来是各大药企必争之地，其中一大热门靶点JAK更是因出现首个冲破美国FDA黑框警告（FDA对于已上市的药品所能要求的最为醒目的安全警示）的银屑病口服靶向药物Sotyktu，将该靶点热度推至又一高潮。

近年来，以TNF-α、IL-17A与IL-23为靶点的银屑病生物抑制剂已有多家巨头布局，赛道逐渐拥挤。而以PDE-4、TYK-2为靶点的口服小分子靶向药物挣脱安全性桎梏，欲出奇招制胜，锋芒渐显。

阿普米斯特传“火种”

靶向生物制剂的使用极大地解决了银屑病治疗未满足需求，治疗目标也从过去的PASI 50/75（即在治疗后，皮肤病变的严重程度至少减轻50%~75%）逐步提升至如今的PASI 90/100。美中不足的是，生物制剂需要注射，而银屑病作为一种目前无法治愈、常需终身用药的慢性病，患者需要一款更有效且安全的口服药。传统口服药物如阿维A、MTX和环孢素常面临疗效不足或安全性风险等问题，靶向口服便成为研发新趋势，是跨国药企竞相追逐的目标。

Otezla（阿普米斯特）是一款PDE-4抑制剂，是首个获批用于银屑病/银屑病关节炎的口服药物。其由Celgene公司研发，2014年获美国FDA批准上市。获批上市后，Otezla不断进行适应症拓展，商业化之路屡出奇招。令人印象深刻的是2019年，其斑块状银屑病（PsO）适应症获批。彼时，临床试验证明患者服用Otezla后，16周PASI 75（在治疗后达到至少75%的PASI评分改善）在30%~40%。试验结果显示，Otezla虽疗效有限，但安全性良好，常见不良反应体现在消化道上，如恶心、呕吐、腹泻等。不过，其可采取剂量滴定给药方式，增加耐受性。Otezla的另一大优势在于易启动，不需要开展用药前筛查，因此也更适合某些特殊人群，如合并恶性肿瘤银屑病患者。因此，Otezla打开了更广阔的市场空间，以Otezla为代表的PDE-4抑制剂开启银屑病药物研发的口服靶向药时代。

近年来，生物制剂以及后续高效靶向的口服药迭出，Otezla主动向儿童、特殊部位以及轻中度PsO市场进攻，也取得了不错的成绩，2022年全球销售额高达34.89亿美元。

Otezla的成功传来一颗火种，点燃药企对新一代PDE4抑制剂的开发热情。2023年12月22日，全球共有8款治疗银屑病的PDE-4口服靶向管线处于获批或在研状态，获批上市的有2款（Otezla和Roflumilast），剩余6款处于开发阶段（全部处于临床阶段）。

变构抑制冲破黑框警告

除PDE-4靶点外，在许多疾病领域展现治疗潜力的JAK靶点也是银屑病口服靶向药研发的一大热门。JAK是重要的非受体酪氨酸激酶家族，是体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点，包含JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四种亚型。

前景美好，但FDA黑框警告是JAK家族绕不开的桎梏。第一代泛JAK抑制剂虽治疗领域广阔，但也带来许多毒副作用，因此被FDA黑框警告。随后，即使出现安全性更高的高选择性二代JAK抑制剂，也仍未“挣脱”黑框。

破局者是来自百时美施贵宝（BMS）的Sotyktu，从商品名亦能看出公司对Sotyktu寄予的期望——So代表Super oral，tyktu谐音TYK-2靶点。Sotyktu为第二款获批用于PsO的口服靶向药，也是首个用于慢性炎症性疾病没有黑框的JAK抑制剂。Sotyktu能突围，关键之处在于其“变构抑制”机制。传统JAK抑制剂多为竞争性抑制，针对活性结构域设计，容易脱靶，毒副作用较大。Sotyktu则针对独特的TYK-2调节结构域，作用机制更聚焦，实现高度选择性。

Sotyktu是全球首个、口服靶向TYK-2的变构抑制剂，于2022年9月9日首次在FDA获批用于治疗适合系统治疗或光疗的成人中重度斑块状银屑病，并于2023年10月18日在国内获批。

Sotyktu的PsO之路要从Ⅱ期研究IM011-011聊起，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行多剂量组Ⅱ期试验，探索当时还是代码的它（BMS-986165）用于中重度斑块状银屑病的疗效和安全性。临床试验结果显示，12周每日剂量≥6mg时，PASI 75处于67%~75%，足以和生物制剂相媲美。2022年，Sotyktu上市数月就创下了800万美元的销售额，2023年迅速放量。BMS预测，至2026年，Sotyktu全球销售额将达19.16亿美元。

一代FIC&BIC药物的崛起，总伴有无数追随者。最出名的要属武田制药的TAK-279。2022年，武田重金60亿美元从Nimbus Therapeutics公司手中买下一款在研TYK-2变构抑制剂TAK279，位列于2022年生物制药行业非并购交易金额TOP5。

高选择性打开格局

2023年12月22日，全球共有19款治疗银屑病的TYK-2口服靶向管线处于获批或在研状态，获批上市的仅有Sotyktu，临床前4款，有14款处于临床阶段。

具体来看，处于临床阶段的14款在研药物，有追随Sotyktu思路的TYK-2变构抑制剂，也有追随辉瑞思路的TYK-2/JAK-1双靶竞争性抑制剂。在笔者看来，基于安全性及适应症竞争格局考量，推测未来双靶点抑制剂不能获批PsO适应症，相反更适合走高选择JAK-1抑制剂Rinvoq的临床路线，打开类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、炎症性肠病等的市场空间。

Otezla和Sotyktu开启了PsO口服靶向治疗时代，这仅仅是一个开始，后面还会有很多潜力管线：比如在2023年世界皮肤科大会上大放异彩的JNJ-2113，此为靶向IL-23R口服拮抗肽；以及DC-806，此为靶向IL-17的口服小分子抑制剂。两款药物的Ⅱ期结果都展示出非常不错的疗效和安全性。此外，在2023年美国皮肤病学会年会上也出现了口服TNF-α抑制剂的身影。

人类对生命长度和质量的追求，一直向前，面对疾病，永不言败，新药开发，永不停歇。

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