近期，Nature Biotechnology公布了2023年十大新闻（Top ten news stories in 2023），盘点今年生物技术领域发生的大事件。具体来看，GLP-1荣登榜首，人工智能（AI）成年度高频词，DNA合成和RNA编辑引人注目。

GLP-1夺魁

今年，凭借GLP-1激动剂新型减肥药，礼来与诺和诺德成功“飞升”成一线药企，也引发业界对肥胖治疗的高度关注。相关数据显示，目前至少有70余款减肥疗法进入临床开发阶段。GLP-1减肥药可模仿天然肠道激素的作用，抑制服用者的胃肠蠕动、延缓胃排空，并增强其饱腹感、抑制食欲。但与此同时，胃肠道副作用、增加自杀念头等“乌云”也在该明星药物头上飘动。

此外，前沿的基因疗法也在今年加入了GLP-1赛道。相较于司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂需要每周注射给药，基因疗法的显著优势在于一次性注入胰腺，便可让身体永久产生GLP-1受体激动剂。各公司正加大对基因疗法的投入。

AI设计全新蛋白

蛋白质是维持生命必不可少的复杂大分子，若在形成过程中基因发生突变或缺失，可能导致其错误折叠，形成不可溶的淀粉样纤维，从而加大患阿尔茨海默病、帕金森氏病和囊性纤维化等疾病的概率。因此，找到引起蛋白质错误折叠的原因，开发相应药物治疗是学界近几十年来攀登的一座高峰。

AI与机器学习正在加快人类的攀登速度。如今，AI不仅能准确预测蛋白质三维结构，还能设计自然界从未出现的蛋白质。蛋白质工程师正在借鉴快速发展的机器学习工具、深层数据库和AlphaFold等的结构预测，追求从简单的球形形式到复杂的二十面体的新蛋白质设计，开发针对不可成药的药物，攻坚更多类型的靶点。

靶向RNA促药研

昔日被认为不可成药的靶点，如今借助RNA疗法存在被攻略的可能。RNA疗法指的是使用基于RNA分子调节生物途径以治疗疾病的疗法。针对靶向RNA的小分子药物具有发展潜力，但该领域仍未出现绝对意义的成功。各公司对如何推动该领域发展存在分歧。

ChatGPT助发现

识别疾病靶点和潜在治疗化学物质的传统方法通常效率低下，需要生物信息学家进行手动选择和验证或组学分析。此外，海量的多语种可用文献使查阅和提取有意义信息的门槛较高。ChatGPT的出现使研究者突破限制，可在各种场景进一步探索。

有学者梳理了ChatGPT当前在生物制药领域的用途：1.整合大量疾病相关信息，如致病基因或分子、结构以及其他有效治疗药物的特征，寻找潜在的新药；2.模拟药物体内代谢和分布以建议最佳剂量和方案，从而提高疗效并最大限度减少不良反应；3.预测和解释药物与药物、或药物与蛋白质相互作用；4.优化临床试验的设计和执行，提高药物开发的成功率和可靠性；5.提供个性化医疗策略，包括分析个体患者的遗传信息、人类遗传学和药物特性；6.对新药进行药物经济学评估，有助于为国家医保政策提供辅助性依据。

不过，需指出的是，与其他基于机器学习的算法或模型一样，ChatGPT无法追溯预测结果，且尚未接受足够数据的训练，需要未来进一步优化。

合成基因技术提速

合成生物学是一门新兴的跨学科领域，利用工程原理和技术设计和构建具有特定功能的生物系统。传统化学方法无法满足高效合成长链或复杂序列DNA的需求，因此许多药企和研究机构开始转向开发新一代酶法DNA合成技术。相较于传统方法，该技术具有高保真度、低毒性、高效率、低成本等优势。值得注意的是，此技术还可使台式DNA合成仪成为现实。

不过，技术高速发展也会带来一定风险隐患，多国监管机构正准备介入，以限制滥用。

非病毒载体更新

近期，美国FDA批准两种治疗镰状细胞病（SCD）的基因疗法（Casgevy和Lyfgenia）上市，此前英国药监局（MHRA）已批准Casgevy上市。基因疗法为以前棘手的疾病提供了新的治疗方法，并取得了重大突破，但其一针高达几百万美元的高昂价格也使许多患者望而却步。

当前，基因疗法递送以基于病毒的载体为主，克服病毒载体的局限性、探索非病毒基因疗法开发、降低成本成为不少制药企业的努力目标。

可逆性RNA编辑

　

12月初，Wave Life Sciences公司的在研RNA编辑候选疗法WVE-006挺进临床，成为首款进入临床试验的RNA编辑疗法。近年来，RNA编辑技术的发展引人注目，因其具有编辑可逆性等特性，有望成为比DNA编辑更安全、更灵活逆转治病突变的选择。

高甜度蛋白商业化

今年，除了新型减肥药引起热议外，导致肥胖的糖分摄入问题也备受关注。如何解决消费者糖分过度摄入的问题？以色列Biotech公司Amai Proteins使用了敏捷-集成计算机蛋白质设计技术（AI-CPD）和精密发酵技术，制造出甜度比糖高4000倍的甜味蛋白，正推动其商业化进程。据悉，该甜味剂较不会影响口感，较不易与肠道微生物组相互作用，且因不会被消化为氨基酸，不会激活人体胰岛素释放。

生物制品崛起

2022年，美国新药批准率相比上年下降了25%，降至2016年以来的最低水平。但FDA对生物制品的监管批准超过对小分子药物的监管批准力度，标志着生物制品崛起的一个里程碑。

生物正交点击化学发光

生物正交化学与点击化学在2022年闪耀诺贝尔化学奖，引起业界关注。当前，研究界正将点击化学引入治疗与诊断药物。以美国Biotech公司Shasqi为例，其开发的点击激活抗癌原药平台（CAPAC）是一种利用四嗪和反式环辛烯之间的点击化学反应，精确控制肿瘤部位药物释放的方法。该公司在研疗法SQ3370在治疗实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中表现出良好的安全性。此外，Tagworks公司开发的生物正交点击化学策略正致力于使非内化靶标适用于ADC的疗法。

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